39-week carcinogenicity study with cyclosporin A in XPA-/- mice, wild type mice and XPA-/-.P53+/- double transgenic mice. Part of the ILSI/HESI Program on Alternative Methods for Carcinogenicity Testing

Het doel van dit onderzoek was de evaluatie van de carcinogene potentie van cyclosporine A in XPA-/- muizen. XPA-/- muizen zijn deficient in DNA-repair, met name in nucleotide excision repair (NER), en hebben een grotere gevoeligheid voor genotoxische carcinogenen en ultraviolet licht dan wild-type muizen. Het onderzoek was een onderdeel van een wereldwijd evaluatie programma van alternatieve carcinogeniteitsstudies, waaronder studies met transgene muizen, gecoordineerd door het ILSI Health and Environmental Sciences Institute (USA). Cyclosporine A is een immunosuppressief geneesmiddel en een niet-genotoxisch humaan carcinogeen.Het gebruikte proefprotocol maakt tevens een reductie van het aantal proefdieren mogelijk, vergeleken met een conventionele carcinogeniteitsstudie. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen kregen een dieet met 0, 3, 10, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A voor een periode van 9 maanden. Groepen van 15 mannelijke en 15 vrouwelijke XPA-/- , P53+/- dubbeltransgene muizen kregen een dieet met 0, 30 of 80 mg/kg lichaamsgewicht cyclosporine A. Cyclosporine A induceerde lymfomen en lymfoide hyperplasie van milt en lymfeklieren. Conclusie is dat cyclosporine A negatief is voor carcinogeniteit in het kortdurende alternatieve carcinogeniteitsassay met mannelijke en vrouwelijke XPA-/- muizen en wild type muizen en in mannelijke dubbeltransgene muizen, bij doseringen tot de 'maximum tolerated dose' van 30 mg/kg lichaamsgewicht. Het is echter positief in vrouwelijke dubbeltransgene muizen. Bij een dosering van 80 mg/kg lichaamsgewicht, die duidelijk hoger is dan de 'maximum tolerated dose', is cyclosporine A overtuigend positief in XPA-/- muizen en in dubbeltransgene muizen van beide geslachten. De carcinogene respons is groter bij dubbeltransgene dan bij XPA-/- muizen. Bij deze dosering is cyclosporine A ook positief in wild type vrouwtjes, doch negatief in mannelijke wild type muizen.P