Implication de l'hypoxie et du stress du réticulum endoplasmique dans l'altération phénotypique des cellules épithéliales alvéolaires

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est une maladie rare, au pronostic sombre, pour laquelle il n’existe aucun traitement curatif. Elle se caracterise par un remodelage du poumon distal, avec le remplacement progressif mais irreversible du parenchyme alveolaire en un tissu fibreux. L’epithelium alveolaire, soumis a de nombreuses micro-agressions (polluants, virus…) assure un processus de re-epithelialisation non controle. Cette perturbation est associee a une dysfonction des cellules progenitrices de l’epithelium, les cellules epitheliales alveolaires (CEAs) de type II ou pneumocytes de type II (PII). Chez les patients atteints de FPI, l’activation des voies hypoxiques est attestee par l’expression du facteur de transcription hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1). Par ailleurs, la presence d’un stress du RE estobserve par l’activation des voies de l’unfolded protein pathway (UPR) ainsi que par l’expression de CHOP. La premiere partie des travaux de these caracterise la reponse des CEAs a l’hypoxie aigue in vivo dans un modele de rat et in vitro dans des CEAs de rat. L’apoptose a ete evaluee et l’implication des acteurs de l’UPR dans l’activation des voies apoptotiques en hypoxie a ete mise en evidence. Le controle de HIF-1 dans l’induction des voies de l’UPR a egalement ete demontre. Dans une seconde partie, le role des voies de l’UPR dans l’acquisition de caracteristiques mesenchymateuses a ete decrit. Les mecanismes moleculaires impliques dans cette regulation ont ete caracterises. Ces travaux mettent en exergue le role primordial des voies de l’UPR dans l’alteration phenotypique des CEAs en hypoxie et suggerent HIF/UPR comme un axe majeur de la pathogenese de la FPI.