Estudio clínico y preclínico de la expresión génica y proteica de mal y mal2 en adenocarcinoma prostático. Valor diagnóstico y pronóstico

2017 
INTRODUCCION El Cancer de Prostata (CaP) es la neoplasia solida masculina mas comun en mayores de 70 anos en Europa y la segunda causa de muerte en hombres. Se considera uno de los problemas medicos mas importantes a los que se enfrenta la poblacion masculina en la actualidad. Ademas de la importancia de realizar una deteccion temprana del CaP, es fundamental estadificar, pronosticar y monitorizar los tumores de prostata clinicamente significativos en estadio temprano, con el objetivo de reducir la mortalidad debida a CaP y mantener una calidad de vida aceptable. En muchas ocasiones, las herramientas diagnosticas tradicionales, no son suficientes para establecer un diagnostico correcto y predecir la evolucion del CaP, por lo que en actualidad se estan desarrollando nuevos biomarcadores con esta finalidad. Las proteinas MAL y MAL2 son los miembros mejor caracterizados de la familia MAL que esta formada por 8 proteinas con similitudes en su secuencia primaria que comparten propiedades bioquimicas. En celulas epiteliales polarizadas MAL y MAL2 forman parte de la maquinaria intracelular de transporte de proteinas. MAL juega un papel esencial en los mecanismos de transporte de proteinas a traves de una ruta directa hacia la membrana apical desde el aparato de Golgi. Por otra parte, MAL2 es crucial para el transporte apical por la ruta indirecta o transcitotica consistente en transportar proteinas desde la membrana basolateral a la apical. La transformacion oncogenica de las celulas epiteliales frecuentemente conlleva asociada la perdida de la polaridad celular lo que afecta a la distribucion y localizacion de MAL y MAL2. Basandose en estos hechos, en los ultimos anos se han realizado estudios para valorar si estas estas proteinas pudieran tener utilidad como biomarcadores con valor diagnostico y pronostico en cancer de pancreas, esofago y mama, carcinoma de ovario y tambien en ciertos linfomas. HIPOTESIS La hipotesis de partida es que los cambios en la expresion de las proteinas MAL y MAL2 en las celulas epiteliales de los acinos prostaticos en el CaP podrian estar relacionados con la aparicion, grado de agresividad y progresion del tumor, asi como tener valor predictivo sobre la recurrencia bioquimica en los pacientes que lo padecen. OBJETIVO El objetivo principal de este trabajo es estudiar las variaciones que se producen en la expresion proteica y genica de MAL y MAL2 en el CaP en modelos clinicos y preclinicos y establecer si podrian ser utilizados como posibles biomarcadores con poder diagnostico y pronostico. MATERIAL Y METODOS Se realizo una evaluacion mediante inmunohistoquimica y cuantificacion estereologica de los niveles de expresion proteica de MAL y MAL2, asi como el perfil transcripcional de los genes de dichas proteinas en pacientes con CaP sobre 51 muestras de adenocarcinoma prostatico procedentes de prostatectomias radicales, utilizado como controles 22 prostatas obtenidas a partir de autopsias realizadas a hombres adultos sanos que fallecieron en accidentes de trafico y que no habian padecido enfermedades endocrinas ni relacionadas con el sistema reproductor. Se creo una base de datos, con las variables edad, niveles de PSA al diagnostico, puntuacion de Gleason de la biopsia prostatica, grupos de riesgo clinico segun criterios D’Amico, resultado de anatomia patologica de la pieza quirurgica, existencia de margenes quirurgicos positivos, invasion perineural y valoracion de la presencia de recidiva bioquimica tras la cirugia con 2 anos de seguimiento. El analisis estadistico de los resultados se realizo con el programa estadistico IBM SPSS Statistics Version 22 y el programa GraphPad Prism 7.0a para la realizacion de graficas. Se utilizaron los test no parametricos U Mann-Whitney y Kruskal-Wallis con las siguientes correcciones post-test Bonferroni-Dunn y correccion de Welch, segun se indica. Ademas, se utilizo regresion lineal para los parametros cuantitativos PSA y edad. Se considero p<0,05 como estadisticamente significativa. RESULTADOS Nuestros resultados evidencian una disminucion significativa de MAL en los casos tumorales con respecto al control, viendose mas disminuidos en aquellos casos con indicadores de peor evolucion de la enfermedad. Por otro lado, en general, no se observaron cambios significativos de MAL2, exceptos en algunos casos relacionados con mayor agresividad del tumor. CONCLUSIONES Los resultados obtenidos en la presente tesis apoyan la determinacion de MAL como una herramienta adicional de diagnostico y pronostico a las actualmente utilizadas (PSA, TNM clinico, Gleason).
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