Direct antigen presentation by medullary thymic epithelial cells is essential for CD4 T cell tolerance

Medullare thymische Epithelzellen (mTEC) spielen eine wichtige Rolle fur die Entstehung zentraler Toleranz, da sie gewebsspezifische Antigene exprimieren. Die Relevanz direkter Antigenprasentation, im Gegensatz zur ausschlieslichen Produktion von Antigenen durch mTEC, ist undurchsichtig. Diese Arbeit beschreibt die Generierung einer Transgenen Maus (C2TAkd), die eine „Designer miRNA“ gegen C2TA, den Hauptregulator von MHCII, spezifisch in mTEC exprimiert. Der gewebsspezifische und effiziente Knockdown von C2TA konnte in mTEC, nicht jedoch in anderen thymischen Stromazellen detektiert werden. In C2TAkd Tieren fanden wir eine vergroserte CD4+ einfach positive T-Zell Population, die CD4+ Zellen mit autoreaktivem Potential enthielt, was wahrscheinlich auf einen Defekt in der negativen Selektion zuruckzufuhren ist. Des weiteren fuhrte die Inhibierung von MHCII in mTEC in mehreren Mausmodellen, in denen ein von mTEC produziertes Antigen zusammen mit einem T-Zell Rezeptor spezifisch fur das Antigen exprimiert wurde, zu einer Verminderung der negativen Selektion. Diese Beobachtung konnte in An- und Abwesenheit von Dendritischen Zellen (DC) gemacht werden. Daruber hinaus konnten wir in den T-Zell Rezeptor transgenen Modellen mit verminderter Antigenprasentation durch mTEC eine Verschiebung von negativer Selektion Richtung Induktion von regulatorischen T-Zellen (Treg) feststellen. Dies ist ein starker Hinweis darauf, dass die Entwicklung von Treg auf einem Aviditatsmodell beruht. Wir vertreten die These, dass mTEC eine zweifache Funktion in der Toleranzinduktion von CD4+ T-Zellen innehaben, als Antigenreservoir und als Antigen prasentierende Zellen.