Analyse de la contribution des inflammasomes et de l’interleukine-1β dans un modèle murin d’inflammation microcristalline

La goutte est une maladie inflammatoire particulierement prevalente causee par la formation de depots articulaires et peri-articulaires de cristaux d’urate monosodique (UMS ou MSU) et dependante de la cytokine interleukine-1β (IL-1β). En 2006, l’inflammasome NLRP3 a ete montre comme necessaire pour la maturation de l’IL-1β, in vitro, en reponse aux cristaux de MSU. Neanmoins, sa necessite in vivo est un sujet de controverse. Mon travail de these a porte sur la caracterisation d’un modele murin d’inflammation aigue uratique et l’analyse de la contribution des inflammasomes dans cette pathologie. J’ai d’abord montre que notre modele par injection sous-cutanee de cristaux de MSU donne lieu une forte inflammation des tissus mous comme cela est souvent observe lors des crises de goutte chez l’Homme. L’emploi de souris invalidees genetiquement et d’inhibitions pharmacologiques m’a permis de decrire son independance vis-a-vis de plusieurs composants des inflammasomes et confirme le role majeur de l’IL-1β. De maniere interessante, j’ai ensuite montre qu’il est possible de reduire fortement l’inflammation dans ce modele par un traitement topique a base d’imiquimod (creme ALDARA®), un ligand synthetique de TLR7. Des experiences realisees in vivo et in vitro m’ont permis de relier l’effet de l’imiquimod a une baisse importante de l’Il1b au niveau transcriptionel, via une signalisation faisant probablement intervenir les interferons de type I et possiblement le facteur RUNX3. Mes donnees montrent donc que la production d’IL-1β, dans ce modele, est visiblement independante de NLRP3 mais peut etre fortement abaissee par l’application topique d’imiquimod. L’imiquimod pourrait ainsi representer une piste therapeutique attractive.