Productos naturales como alternativa terapéutica frente a la esclerosis lateral amiotrófica: el ácido isolecanórico

La esclerosis lateral amiotrofica (ELA), tambien conocida como enfermedad de Lou Gehrig, fue descrita por Charcot en el siglo XIX. La ELA es una enfermedad neurologica progresiva, siempre fatal, que ataca a las neuronas motoras, encargadas de controlar los musculos voluntarios. La enfermedad pertenece a un grupo de trastornos conocidos como enfermedades de las neuronas motoras, que se caracterizan por la degeneracion gradual y la muerte de las neuronas motoras. La ELA es una enfermedad rara, que afecta solo a dos de cada 100.000 personas. Aproximadamente el 90 % de todos los casos de ELA parece ocurrir al azar (denominada ELA esporadica) , mientras que el 10 % son de tipo familiar. Aunque las causas de esta enfermedad no son claras, la combinacion de diferentes factores parece ser la causa final. Estos factores incluyen variaciones geneticas, el transporte y la orientacion axonal, excitotoxicidad, disfuncion de la mitocondria, el estres oxidativo, autofagia, estres del reticulo endoplasmatico, inflamacion, factores neurotroficos, la agregacion de proteinas y deficiencias en la edicion del ARN. Las proteinas quinasas y el estres oxidativo estan implicados, ya sea directamente como factores desencadenantes o indirectamente como parte de las diferentes rutas alteradas por la enfermedad. La terapia para el tratamiento de la ELA sigue siendo problematica. Se han realizado numerosos ensayos clinicos en ELA durante la ultima decada, pero hasta ahora solo Rilutek (riluzol), un antagonista de glutamato, ha sido aprobada oficialmente para su tratamiento, pero solo conlleva un pequeno aumento en la esperanza de vida de los pacientes. Por lo tanto, el descubrimiento de una molecula contra la ELA es una importante necesidad medica. Un gran numero de farmacos actualmente en uso tienen sus origenes en los productos naturales aislados a partir de microorganismos, y este enfoque sigue siendo un buen repositorio de nuevas entidades quimicas para el tratamiento de diferentes enfermedades. En nuestro caso, el acido isolecanorico es una molecula pequena aislada de Glarea lozoyensis, un hongo descubiertos en Madrid (Espana), y productor de diferentes equinocandinas, un farmaco antifungico comercial. El acido isolecanorico actua como un inhibidor competitivo de ATP de las quinasas GSK-3 beta y CK-1, ambas implicadas en la patogenesis de la ELA y la presenta propiedades antioxidantes que son utiles en el tratamiento de la enfermedad. Esta molecula es activa en modelos celulares de dano neuronal producido por el aminoacido toxico L-BMAA, y supero todos los ensayos preclinicos realizados, presentando bajas probabilidades de ser un compuesto citotoxico o cardiotoxico o de presentar interacciones farmacologicas con otros compuestos. La molecula se puso a prueba en un modelo animal experimental de ELA en rata ALS, basado en el tratamiento de los animales con L-BMAA. El acido isolecanorico presenta poca actividad en este modelo pero es un buen punto de partida para la caracterizacion y desarrollo de analogos para la busqueda de una molecula activa contra la ELA.