Rôles différentiels de la β-arrestine 2 dans la signalisation des récepteurs du GLP-1 et du GIP dans les cellules β pancréatiques

Introduction : La β-arrestine2 (ARRB2) est connue pour decoupler les recepteurs couples aux proteines G de la proteine G, induire leur internalisation et recruter de nouvelles voies de signalisation au recepteur active. Plusieurs groupes ont rapporte une interaction directe du recepteur GLP-1 (GLP-1R) avec ARRB2, alors qu’une interaction avec le recepteur GIP (GIPR) est moins claire. Notre etude vise a determiner si ARRB2 pourrait etre impliquee dans la signalisation des deux recepteurs incretines couples positivement a l’adenylate cyclase via la proteine Gs de la cellule β pancreatique, les GLP-1R et GIPR. Materiels et methodes : Les experiences ont ete realisees dans les cellules β de souris (Arrb2+/+ ou Arrb2-/-) âgees de 4 mois. Les mesures d’AMPc (CAMPS-epac), d’activation endogene de la PKA (AKAR3) et de la [Ca2+]c (Fura2-LR) ont ete evaluees par microscopie sur cellules  vivantes. La secretion d’insuline a ete mesuree sur ilots isoles et dosee par HTRF (Homogenous Time Resolved Fluorescence). Resultats (120 max) (120): Les souris Arrb2-/- presentent une meilleure tolerance orale au glucose associee a une elevation de la concentration d’insuline plasmatique (p<0,05), suggerant un effet incretine potentialise. La secretion d’insuline des ilots Arrb2-/- isoles est augmentee en reponse au GLP-1 (10pM ; p<0.05), alors qu’elle est diminuee en reponse au GIP (10nM ; p<0.01). La secretion d’insuline est restauree lorsque ARRB2 (ARRB2-GFP) est re-exprime dans les cellules  Arrb2-/-. Dans les cellules β Arrb2-/- l’AMPc, l’activation de la PKA, et les oscillations de [Ca2+]c sont plus elevees (p<0,01) en reponse au GLP-1 que dans les cellules Arrb2+/+. En revanche, le recrutement de la PKA et les changements de la [Ca2+]c sont similaires dans les cellules Arrb2-/- et Arrb2+/+ en reponse au GIP. Conclusion : Notre etude revele un role distinct de ARRB2 dans la signalisation des GLP-1R et GIPR sur cellules β primaires. ARRB2 contribue a un decouplage partiel du GLP-1R pour la secretion d’insuline, alors qu’a l’inverse ARRB2 est requise pour l’effet insulinosecreteur du GIP. Ainsi, toute variation de l’expression de ARRB2, comme observe dans des conditions diabetogenes, pourrait, via une modulation differentielle de la signalisation des GLP-1R et GIPR, impacter l’effet incretine.