Toxicité digestive des MEK inhibiteurs au-delà des diarrhées banales

Introduction Les inhibiteurs de MEK (MEKi) ont une toxicite digestive (TD) dose dependante exceptionnellement de grade 3. La frequence de la diarrhee est estimee a 40 % dans les essais cliniques, celle des vomissements a 10 %. Recemment des colites et des perforations digestives ont ete declarees a la pharmacovigilance, cependant la litterature sur ces complications est pauvre. Nous avons revu les TD de grades 3–4 survenues sous MEKi chez tous patients traites pour melanome stades III avance et IV dans notre centre. Materiel et methodes Analyse monocentrique a travers la base de donnees MelBase des dossiers des patients traites par MEKi seuls ou en association entre aout 2013 et mai 2018 et ayant developpe une ou plusieurs TD en utilisant les mots-cles : nausees, vomissements, diarrhee, douleur abdominale, colite, occlusion, perforation. Seules les TD gradees CTCAE 3 et 4 ont ete retenues. Resultats Parmi les 84 patients chez qui un MEKi avait ete introduit sur la periode analysee, 5 âges entre 41 et 76 ans developpaient des TD de grades 3 et 4 : 2 cas de perforation intestinale, 2 cas de colite et 1 cas de diarrhee febrile grade 4. Ces TD etaient notees sous cobimetinib ( n  = 2), trametinib ( n  = 2) et binimetinib ( n  = 1), et etaient apparues dans des delais allant d’une semaine a 5,5 mois de l’initiation du MEKi (mediane = 18 jours). Une des perforations survenait 5,5 mois apres introduction de cobimetinib. L’histologie montrait une reactivation d’une rectocolite hemorragique, qui etait quiescente depuis 15 ans sous mesalazine. L’autre perforation survenait une semaine apres initiation de trametinib ; l’histologie montrait une diverticulite sigmoidienne perforee avec peritonite aigue. Les 2 patients etaient operes en urgence avec realisation d’une derivation digestive. Les 2 cas de colite sous MEKi se declaraient par des diarrhees liquidiennes persistantes. La coloscopie montrait des ulcerations d’etendue variable. L’histologie montrait une colite ulceree possiblement medicamenteuse chez une patiente, et des remaniements inflammatoires vasculo-exsudatifs non granulomateux chez l’autre. L’evolution etait rapidement favorable a l’arret du traitement. Une des 2 patientes avait un antecedent de colite sous ipilimumab 17 mois auparavant. Enfin, une patiente developpait une reaction inflammatoire systemique severe avec diarrhee profuse 3 semaines apres initiation de trametinib. L’enquete infectieuse etait negative. L’evolution etait favorable apres un court sejour en reanimation, antibiotherapie et arret de la therapie ciblee. Les MEKi n’etaient pas repris ( Tableau 1 ). Conclusion Les MEKi sont connus pour avoir des TD, cependant celles de grades 3 et 4 sont mal decrites dans la litterature. Ces TD peuvent se declarer dans les quelques jours a quelques mois suivant l’introduction du traitement. Elles peuvent avoir des presentations variables allant d’une simple diarrhee a des perforations digestives.