PPARβ as a molecular link between Wnt and Hedgehog signaling pathways in intestinal development and repair

Summary The small intestine is of prime interest with respect to its pattern of development, which depends on cell proliferation, growth, differentiation, migration and apoptosis. The Wnt, Hedgehog and BMP signaling pathways are deeply involved in its development and, at the adult stage, in maintaining a small crypt stem cell population. We first demonstrate that, in normal small intestine development, PPARβ is the molecular bridge that allows Wnt to modulate the expression of Indian hedgehog. The latter is crucial for proper epithelial cell differentiation, especially for the differentiation of Paneth cell precursors into mature cells that are important for the establishment of the intestinal anti-microbial barrier. Importantly, our results also suggest that this novel link between Wnt and hedgehog signaling via PPARβ, not only operates in normal development but also in tumorigenesis, as observed in human patients with familial adenomatous polyposis and in the ApcMin/+ mouse model. Finally our findings suggest an unsuspected involvement of the Paneth cells in small intestinal tumor development. Secondly, we show that PPARβ is an important modulator of BMP signaling activity which is mainly pro-apoptotic. Particularly, PPARβ activation is able to inhibit the apoptotic process induced by γ-irradiation of cultured enterocytes. This effect on cell survival is accompanied by a strong reduction of BMP signaling activity. Importantly, these observation in vitro are correlated with the recovery defect observed in vivo in PPARβ null mice after γ-irradiation. Finally, we highlight the potential involvement of BMP signaling activity in the PPARβ dependant growth of the intestinal adenomas. Altogether, our work emphasizes the importance of PPARβ in intestinal development and homeostasis. As a nuclear receptor, PPARβ might therefore be an extremely useful target for drugs, either agonists or antagonists.  Resume Le petit intestin est d'un interet majeur pour la comprehension des phenomenes de proliferation cellulaire, de differenciation, de migration et d'apoptose. Les voies de signalisation Wnt et Hedgehog sont fortement impliquees dans le developpement intestinal et, a l'âge adulte, dans l'homeostasie des cellules souche residant dans les cryptes. Dans ce travail, nous demontrons dans un premier temps que PPARβ est le lien moleculaire qui permet a la voie de signalisation Wnt de moduler l'expression de Ihh au niveau de l'epithelium intestinal des souris adultes. Nos experiences revelent en effet que Ihh est indispensable a la differenciation des cellules de l'epithelium intestinal et plus precisement a la differenciation des precurseurs des cellules de Paneth en cellules matures indispensables a la protection anti-microbienne du petit intestin. De facon interessante, nos resultats suggerent aussi que ce nouveau lien entre les voies de signalisation Wnt et Hedgehog via PPARβ intervient non seulement dans le developpement normal mais aussi dans le developpement des tumeurs intestinales comme l'illustrent nos observations chez les patients atteint de Polypose Adenomateuse Familiale et chez le modele murin ApcMin/+. Finalement, nos travaux suggerent un role inedit des cellules de Paneth dans la croissance des adenomes intestinaux. Dans un second temps, nous demontrons que PPARβ est un important regulateur de l'activite de la voie de signalisation BMP dont la fonction au niveau de l'epithelium intestinal est principalement pro-apoptotique. Plus precisement, l'activation de PPARβ inhibe le processus d'apoptose des enterocytes en culture induit par un rayonnement γ. Cet effet sur la survie cellulaire est accompagne par une forte reduction de l'activite de la voie de signalisation BMP. De plus, ces observations in vitro sont a mettre en parallele avec le defaut de regeneration observe in vivo chez les souris mutantes pour PPARβ apres exposition a un rayonnement γ. Finalement, nous soulignons la possibilite d'une implication de la voie de signalisation BMP dans la croissance des adenomes intestinaux dependante de PPARβ. En conclusion, notre travail met en evidence l'importance de PPARβ dans le developpement intestinal et dans son homeostasie ce qui nous permet d'envisager une issue interessante pour l'utilisation d'antagonistes ou d'agonistes de ce recepteur nucleaire.