Ciblage des cellules souches cancéreuses dans les cancers ORL : effet synergique de l’ABT-199 et du cetuximab en association à la radiothérapie photonique

Objet : Les cellules souches cancereuses (CSCs) de cancer ORL, sous-population hautement migratoire, semblent etre a l’origine de la resistance aux traitements. L’objectif de ce travail etait d’etudier l’effet synergique d’un inhibiteur specifique de Bcl-2, l’ABT-199, avec un anticorps monoclonal anti-EGFR, le cetuximab, en association a une irradiation photonique sur une lignee de cancer ORL et sa sous-population de CSCs. Methodes : La sous-population de CSCs de la lignee SQ20B a ete isolee par double tri. Les cellules ont ete exposees a de l’ABT-199 10μM et/ou du cetuximab 5nM +/- irradiation photonique a 4 Gy. La proliferation des SQ20B et SQ20B/CSCs a ete mesuree par videomicroscopie. Les analyses de la migration et de l’invasion ont ete realisees par test de blessure avec et sans matrigel (IncuCyte). L’apoptose a ete evaluee par le test des caspases 3/7 en microscopie a fluorescence. Les donnees ont ete validees grâce a un modele 3D de culture en spheroides. L’activation des voies de signalisation intracellulaires (Phospho-AKT et Phospho-MEK1/2), et des voies anti-apoptotiques (Bcl-2 et Bcl-xl) a ete etudiee en reponse aux traitements par western-blot (WES). Resultat : Le cetuximab inhibe la proliferation, l’invasion et la migration des SQ20B mais n’a aucun effet sur la sous-population de SQ20B/CSCs. A l’inverse, l’ABT-199 inhibe significativement ces processus dans les SQ20B/CSCs. L’ABT-199 a peu d’effet sur les SQ20B, en revanche il potentialise l’effet du cetuximab dans les deux populations. De plus, l’irradiation photonique a 4 Gy majore l’effet de l’ABT-199 et renforce l’effet de l’association therapeutique. Ces resultats s’expliquent par la surexpression de l’EGFR dans les SQ20B et de Bcl-2 et Bcl-xl dans les SQ20B/CSCs. Conclusion : L’association ABT-199+Cetuximab combinee a l’irradiation photonique inhibe de facon synergique la proliferation, la migration et l’invasion des SQ20B et de leur sous-population de CSCs, et semble prometteuse en clinique.