Évaluation préclinique de l'effet de l'Angiopoïétine-2, un facteur angiogénique immunomodulateur, sur la progession du glioblastome et sa réponse à la radiochimiothérapie

Le glioblastome (GB) est un cancer au pronostic sombre, malgre une therapeutique agressive qui consiste en une chirurgie suivie d'une radiochimiotherapie (RCT). Ces tumeurs cerebrales sont caracterisees par un environnement richement vascularise et une inflammation immunosuppressive. Cet environnement tumoral contribue non seulement a la progression des GB mais aussi a leur resistance aux traitements. La progression des GB s’accompagne d’une surexpression d’Angiopoietine-2 (Ang-2) identifiee comme l’un des facteurs controlant l'angiogenese de ces tumeurs. Plus recemment, l'Ang-2 a ete egalement impliquee dans les processus d’inflammation. Cependant, a ce jour, l’impact de ce facteur angiogenique immunomodulateur sur la progression des GB et leur reponse aux traitements conventionnels, n'a pas ete clairement identifie. Cette etude a ete entreprise afin de clarifier ces deux points en utilisant un modele syngenique orthotopique de GB (lignee cellulaire GL261). Les cellules GL261 ont ete modifiees genetiquement afin de surexprimer l’Ang-2. Les resultats, obtenus ont montre que les tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt suivent des croissances similaires alors que leur environnement vasculaire et inflammatoire est different. En revanche, en reponse au traitement RCT, la progression des tumeurs GL261-Ang2 et GL261-wt est totalement differente puisque pour les tumeurs controles, une recurrence est observee 15 jours apres traitement, alors que la RCT induit une regression des tumeurs GL261-Ang2, encore visible a 3 mois. L’etude du compartiment vasculaire et inflammatoire aux temps precoces de traitement a permis de montrer que les vaisseaux presents dans la tumeur GL261-Ang2 sont plus sensibles a la RCT, alors qu’une augmentation de migration de TAM (tumor associated macrophages) est observee. Des experiences realisees in vitro sur les macrophages RAW 264.7 ont mis en evidence un effet chimioattractant de l’Ang-2. Par ailleurs, nous avons montre que la surexpression de l'Ang-2 dans les cellules GL261 exposees a la RCT favorise la senescence et induit une instabilite genomique robuste conduisant a la mort mitotique de ces cellules. Collectivement, ces resultats precliniques suggerent qu'en plus de ses effets sur le compartiment vasculaire, l'Ang-2, en agissant sur l'inflammation, ameliore drastiquement l'efficacite du protocole de RCT utilise sur ce modele preclinique de GB, empechant la recidive tumorale au moins pendant 3 mois.