МУТАЦИИ, ПОВЫШАЮЩИЕ СЕЛЕКТИВНОСТЬ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ЦИТОКИНА TRAIL К РЕЦЕПТОРУ DR5, УСИЛИВАЮТ ЕГО ЦИТОТОКСИЧНОСТЬ ПО ОТНОШЕНИЮ К ОПУХОЛЕВЫМ КЛЕТКАМ

TRAIL (tumour necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand) - цитокин суперсемейства фактора некроза опухолей вызывает апоптоз опухолевых клеток, связываясь с рецепторами смерти DR4 и DR5, не затрагивая нормальные клетки. Однако терапевтическое применение TRAIL ограничено, так как значительная часть опухолевых клеток к нему нечувствительна. Одной из причин этого является взаимодействие цитоки- на с рецепторами «ловушками» DcR1 и DcR2, которые не только не запускают апоптотический сигнал, но и ингибируют сигнал рецепторов смерти. Ранее был получен уникальный DR5 селективный мутантный вариант TRAIL DR5-B, который связывается с DR5 рецептором так же эффективно, как и исходный цитокин, однако практически не связывается с рецепторами DR4 и DcR1, а его сродство к DcR2 снижено в 400 раз. В данной работе проведен сравнительный анализ цитотоксической активности TRAIL дикого типа и DR5-B на 12 различных опухолевых клеточных линиях и двух типах нормальных клеток. В девяти из 12 линий DR5-B убивал в 1,5-5 раз больше опухолевых клеток по сравнению с TRAIL и не проявлял токсичность по отношению к нормальным клеткам. Химиопрепараты, такие как доксорубицин, паклитаксел и бортезомиб, усиливали действие вариантов TRAIL, но на большинстве типов клеток эффект усиления был сильнее выражен для DR5-B. Полумаксимальные эффективные концентрации (ЭК 50) для DR5-B при совместном применении с химиопрепаратами были в 1,5-10 раз ниже по сравнению с TRAIL дикого типа. Таким образом, препарат DR5-B можно рассматривать в качестве перспективного средства, как для монотерапии, так и для комбинирования с химиотерапией, при лечении TRAIL устойчивых опухолей.