Nonlinear Mixed-effects Models and Nonparametric Inference. A Method Based on Bootstrap for the Analysis of Non-normal Repeated Measures Data in Biostatistical Practice.

En la presente investigacion se presenta un taller de analisis avanzado de datos en el contexto de los modelos mixtos, con matrices estructuradas de varianzas-covarianzas de los efectos aleatorios y/o de los residuos. El ajuste de dichos modelos ha permitiedo poner de manifiesto ciertas preocupaciones por la sensibilidad de las inferencias respecto de las suposiciones del modelo, especialmente cuando no cumplen las hipotesis habituales sobre normalidad de residuos y de factores aleatorios. El proposito principal del trabajo ha sido el estudio de la validez del empleo de modelos mixtos no lineales para analizar datos de medidas repetidas y discutir la robustez del enfoque inferencial parametrico basado en la aproximacion propuesta por Lindstrom y Bates (1990), y proponer y evaluar posibles alternativas al mismo, basadas en la metodologia bootstrap. Se discute ademas el mejor procedimiento para generar las muestras bootstrap a partir de datos longitudinales bajo modelos mixtos, y se realiza una adaptacion de la metodologia bootstrap a metodos de ajuste en dos etapas, como STS (Standard two-stage) y GTS (Global two-stage). Los resultados de simulacion confirman que la aproximacion parametrica basada en la hipotesis de normalidad no es fiable cuando la distribucion de la variable estudiada se aparta seriamente de la normal. En concreto, los intervalos de confianza aproximados basados en una aproximacion lineal, y en general en los resultados asintoticos de la maxima verosimilitud, no son robustos frente a la desviacion de la hipotesis de normalidad de los datos, incluso para tamanos muestrales relativamente grandes. El metodo "bootstrap" proporciona un estimador de los parametros, en terminos de amplitud del intervalo y de su cobertura relativamente mas adecuado que el metodo clasico, basado en la hipotesis de normalidad de la variable estudiada.