Penile squamous cell carcinoma

Introduccion: el carcinoma escamo (CE) de pene es un tumor con gran capacidad metastasica y elevada morbimortalidad. El papel patogenico del virus del papiloma humano (VPH) y su vinculacion con la expresion de p16 en el CE de pene no estan bien establecidos, siendo necesarias nuevas investigaciones. Por otro lado, el conocimiento de la implicacion de la via de senalizacion mTOR en su desarrollo tambien es muy limitado. Objetivos: 1. Aportar nuevos datos sobre la prevalencia de VPH en una serie de neoplasias intraepiteliales de pene (PeIN) y CE invasivos de una poblacion mediterranea y correlacionar los resultados con el subtipo histologico, la expresion inmunohistoquimica de p16 y el pronostico. 2. Investigar la implicacion de la via de senalizacion mTOR en el CE de pene, haciendo enfasis en su utilidad como biomarcador pronostico y diana terapeutica. 3. Evaluar el papel de la sobreexpression de p53 en CE de pene y correlacionarlo con el estatus de VPH y otros datos clinico-patologicos. Material and metodo: incluimos de forma retrospectiva un total de 82 CE de pene (69 invasivos y 13 PeIN). La deteccion del VPH se realizo mediante PCR del ADN obtenido del material parafinado utilizando cebadores de amplio espectro (SPF-10), seguido de enzimoinmunoanalisis de ADN y genotipado por reverse hybridisation line probe assay (RHLPA). Construimos microarrays tisulares con muestras de area de tumor invasivo e intraepitelial, epitelio normal adyacente y los ganglios metastasicos disponibles. Realizamos inmunotinciones con anticuerpos dirigidos frente a p16, p53, pmTOR, pERK, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E. La expresion se valoro de forma semicuantitativa con un H-score de 0 a 300. El analisis estadistico se realizo utilizando el programa SPSS. Resultados: identificamos ADN de VPH en el 28% de los CE invasivos y 90% de los PeIN. En un 80% de estos casos hallamos el subtipo 16. La presencia de VPH de alto riesgo se correlaciono con los CE de tipo basaloide y condilomatoso. Ademas, la mayoria de tumores VPH-positivo presentaba un PeIN indiferenciado adyacente. La expresion intensa de p16 demostro ser un buen marcador de la infeccion por VPH de alto riesgo y de PeIN indiferenciado. Los tumores VPH y p16 positivos mostraron una tendencia a presentar una mejor supervivencia. Las celulas tumorales sobreexpresaban pmTOR, p4E-BP1, eIF4E y peIF4E al compararlas con el tejido normal adyacente, lo que indica una activacion de la via mTOR en la patogenesis de CE de pene. Ademas, la sobreexpresion de pmTOR, peIF4E y p53 se asocio de forma significativa a mal pronostico (recurrencia, metastasis o muerte por el tumor). La sobreexpresion de pmTOR y p53 se asocio a tumores VPH negativos. Conclusiones: Nuestros resultados apoyan la hipotesis de la bimodalidad en la patogenia del CE de pene, diferenciando aquellos tumores VPH positivos de los negativos. Ademas, la mayoria de los tumores VPH positivos se desarrollan sobre un PeIN indiferenciado. La tincion inmunohistoquimica de p16 es util para identificar los tumores VPH de alto riesgo positivos, asi como aquellos con un comportamiento menos agresivo. La activacion de mTOR participa en la progresion tumoral y contribuye a la agresividad del CE de pene. La utilizacion de medicamentos dirigidos contra mTOR u otras dianas moleculares de esta via, como por ejemplo peIF4E, puede suponer una estrategia terapeutica innovadora y eficaz. Finalmente, la sobreexpresion de p53 es un marcador excelente de mal pronostico.