Eine Hot‐Spot‐Segmentstrategie zum Entwurf von Mimetika der Kreuzamyloid‐Interaktionsflächen als Amyloidinhibitoren

Der Entwurf von Inhibitoren von Protein-Protein-Wechselwirkungen, die die amyloidogene Selbstassemblierung herbeifuhren, ist ein sehr anspruchsvolles Vorhaben. Dies liegt an der dynamischen Natur der beteiligten Strukturen und Proteinflachen. Die Wechselwirkungen von amyloidogenen Polypeptiden mit anderen Proteinen sind wichtige Modulatoren ihrer Selbstassoziation. Hier stellen wir eine Hot-Spot-Segmentverknupfungsstrategie zum Entwurf einer Serie von Mimetika der IAPP-Kreuzinteraktionsflache mit Aβ (ISMs) als nanomolare Inhibitoren der Amyloidogenese und Zelltoxizitat von Aβ, IAPP oder beiden Polypeptiden vor. Dabei bestimmt die Natur des Verknupfungselements die Struktur der ISMs und ihre inhibitorische Funktion, im Bezug auf sowohl Inhibitorpotenz als auch Zielmolekul-Selektivitat. Die ISMs sind auserdem in der Lage, zusatzlich zur Selbst- auch die kreuznukleierte IAPP-Selbstassoziation effektiv zu unterdrucken. Unsere Ergebnisse bieten eine neuartige Klasse von hochpotenten Peptidleitstrukturen, die auf die Hemmung der Proteinaggregation in der Alzheimer-Krankheit, dem Typ-2-Diabetes oder beiden Krankheiten abzielt, sowie eine chemische Strategie zur Inhibition der amyloiden Selbstassoziation und der pathogenenen Wechselwirkungen auch anderer Proteine.