Development and validation of a predictive model for identification of MLH1 and MSH2 mutation carriers in lynch syndrome

El sindrome de Lynch es la principal predisposicion genetica al cancer de colon y endometrio y esta causado mayoritariamente por mutaciones en los genes MLH1 y MSH2. La identificacion de este sindrome se ha venido realizando clasicamente a traves del cumplimiento de unos criterios clinicos o la realizacion de un cribado molecular sobre el tumor. Ambas estrategias tienen limitaciones en el momento de su aplicacion en la clinica y no cuantifican el riesgo de ser portador de una mutacion. EL primer objetivo de esta Tesis Doctoral es la identificacion de predictores clinicos asociados con una mutacion en los genes MLH1 o MSH2 y el desarrollo y validacion de un modelo predictivo (Modelo PREMM1,2), de facil aplicacion en la clinica. El segundo objetivo es la validacion y comparacion del modelo PREMM1,2 con el modelo MMRpredict, los criterios clinicos, y el cribado molecular en una cohorte espanola de individuos con cancer colorrectal de base poblacional (Cohorte EPICOLON). Los trabajos realizados permiten concluir que la historia personal y familiar de un individuo puede predecir de forma precisa el resultado del estudio genetico del sindrome de Lynch; que el modelo PREMM1,2 es una herramienta util y de facil aplicacion en la clinica para identificar portadores de mutacion de MLH1 y MSH2; tanto este modelo como el modelo MMRpredict tienen una capacidad discriminatoria similar a los criterios clinicos de Bethesda, aunque ambos modelos superan a los criterios cuando se combinan con los resultados del cribado molecular; finalmente, que el modelo PREMM1,2 ofrece una valoracion cuantitativa del riesgo genetico que puede ser util para decidir a que personas referir a una unidad especializada, realizar un estudio molecular en el tumor o el estudio genetico en linea germinal