Calculations of accurate energies in proteins with QM/MM methods

Popular Abstract in Swedish Manga har fragat mig vad mitt doktorandprojekt egentligen handlar om. Mitt svar brukar variera beroende pa hur insatt personen ifraga ar. Normal brukar jag borja med ungefar foljande forklaring: I vara kroppar finns proteiner som hjalper till att utfora och reglera kemin som kravs for att halla de biologiska processerna igang. Att forsta denna kemi kan vara till hjalp nar man exempelvis skall ta fram nya lakemedel. Det jag gor ar att med hjalp av datorberakningar studera dessa proteiner och den kemi de utfor, samt att forbattra de metoder som anvands vid berakningarna. De flesta ar nojda med detta svar, men ibland lyckas man vacka nyfikenheten och stalls infor utmaningen att forklara lite mer ingaende vad det handlar om. Hur ska man da ga vidare? Gar man in pa detaljerna i forskningen sa blir det snabbt ~mycket komplext att forklara. Istallet ar det viktigt att utga fran de bakomliggande processerna och fa fram vad det ar for fragor vi vill besvara med forskningen. En viktig utgangspunkt ar att ur en kemists perspektiv ar proteiner stora molekyler, om an sa sma att man inte kan se dem med blotta ogat. En stor utmaning for oss nar vi skall studera proteiner ar att vi maste veta deras struktur. Nar vi val har strukturen kan vi studera hur proteinet utfor kemin. Kemin kan beskrivas med kvantmekanik (QM, quantum mechanics), som beskriver hur de minsta partiklarna ror sig och samverkar. Speciellt ar vi intresserade av elektronerna, vars fysiska beteende definerar kemin. Tyvarr kan vi inte studera ett helt protein med kvantmekanik. Proteiner bestar av tiotusentals atomer och redan vid ett hundratal atomer tar berakningarna manga dagar. Problemet ligger i att kostnaden for berakningarna inte okar linjart istallet leder en fordubbling av antalet atomer till att berakningstiden okar atta ganger eller mer. Det finns metoder dar man beskriver proteinet som bollar som sitter ihop med fjadrar. Nar man anvander sadana metoder approximerar man bort beskrivningen av elektronerna, vilket gor att man kan beskriva hundratusentals atomer pa ett mer berakningseffektivt satt. Till viss del finns effekten av elektronerna kvar i egenskaperna hos bollarna och fjadrarna (MM, molecular mechanics). Nackdelen med denna beskrivning ar att man maste ha ett bibliotek som beskriver egenskaperna for alla olika bollar och fjadrar. Detta gor att vi inte pa ett bra satt kan studera hur kemin fortloper under en reaktion, da effekten av elektronerna ar bestamd av biblioteket och inte kan andras, och det ar elektronerna som styr kemin. Vi har med andra ord forlorat information. I vara berakningar har vi darfor kombinerat anvandandet av MM och QM, en metod som forkortas QM/MM. Det ar ofta sa att den kemi som ar intressant hander i en begransad del av proteinet som ar sa liten att vi kan studera den med QM, medan effekten av resten av proteinet beskrivs av MM. I denna avhandlingen har vi studerat noggranheten av QM/MM-berakningar och hur man kan forbattra dessa. (Less)