Diabète néonatal (monogénique de la très petite enfance). État des travaux du Réseau Français d’étude du diabète néonatal.

Resume Le diabete « neonatal » (DNN), OMIM 606176, 610582, 601410, 600089, est un diabete rare (environ 1/250 000 nouveau-nes) caracterise par des hyperglycemies moderees a severes, secondaires a une carence en insuline circulante et dont la decouverte survient entre la periode neonatale et la petite enfance. Deux formes cliniques ont ete individualisees, en fonction de la duree de l’insulino-requerence : une forme transitoire (DNNT) et une forme permanente (DNNP). Le DNNT est une anomalie de l’ontogenese de la production d’insuline qui se corrige apres la naissance. Cette forme clinique rend compte de 50 % a 60 % des cas de DNN dans la litterature et de 45 % des cas dans le groupe francais d’etude du DNN. L’insulinotherapie peut etre arretee en moyenne avant l’âge de 18 mois. Neanmoins, certains patients conservent une tolerance anormale au glucose et la reapparition d’un diabete, en general au moment de l’adolescence, a ete rapportee, rendant necessaire le suivi au long cours de ces enfants. Les formes neonatales de diabete sont un ensemble genetique heterogene regroupant des formes monogeniques de dysfonction de la cellule b +/- syndromiques, d’agenesie/hypoplasie du pancreas et des anomalies de l’empreinte parentale. Elles representent 1 a 2 % de l’ensemble des diabetes mais permettent de comprendre les mecanismes de developpement et de fonction de la cellule -. Les anomalies les plus frequentes sont les mutations touchant les canaux potassiques ATP dependants (KATP), le gene de l’insuline, les anomalies de l’empreinte de la region 6q24. Plus rarement on trouve des mutations dans les genes EIF2AK3, Glis3, PTF1A, PDX1, IPEX, Rfx6, GATA6, glucokinase. Trois mecanismes genetiques sont actuellement mis en cause dans la genese du DNNT par anomalie de la region chromosomique 6q24 (17–21) : une disomie uniparentale du chromosome 6 d’origine paternelle, une duplication partielle de la region 6q24 d’origine paternelle et une anomalie de methylation de l’allele d’origine maternelle. Cette anomalie est a l’origine de 40 % des cas de DNNT elucides genetiquement. Plusieurs etudes recentes, dont la notre, ont mis en evidence chez environ 40 % des patients atteints de DNNP des mutations heterozygotes activatrices des genes KCNJ11 et ABCC8 codant pour les sous-unites Kir6.2 et SUR1 du KATP de la cellule b-pancreatique. De l’autre cote du spectre clinique, des mutations de KCNJ11 et surtout de ABCC8 ont ete decrites chez 26 % des patients DNNT. Des mutations heterozygotes du gene de l’insuline ont ete reliees au DNNP et des mutations homozygotes au DNNT. Le mecanisme mis en jeu est un stress reticulaire secondaire a une accumulation du precurseur de l’insuline, la proinsuline, dans le reticulum endoplasmique des cellules b-pancreatiques, entrainant la destruction de cette derniere. Dans le cadre des DNNT, il y a un defaut d’activation du gene de l’insuline. Dans notre groupe, nous essayons de rechercher ces anomalies genetiques de facon systematique. Nous en tirons quand cela est possible, des consequences en terme de pharmacogenomique : ainsi le passage des injections d’insuline aux sulfonylures dans le cas des mutations des genes codant pour le canal potassique. Nous remercions tous ceux d’entre vous medecins, qui nous font confiance dans ce domaine, les enfants et leurs familles ainsi que nos financeurs.