Etudes des mécanismes cellulaires et moléculaires de Plasmodium falciparum impliqués dans les résistances aux combinaisons à bases de dérivés de l’artémisinine

Les combinaisons therapeutiques a base d’artemisinine (ou CTAs) sont une des cles de voute des strategies actuelles de lutte contre le paludisme : ces therapies ont en effet joue un role important dans la reduction de l’impact du paludisme au cours de la derniere decennie. Cependant, ces progres sont aujourd’hui compromis par l’emergence de parasites Plasmodium falciparum resistants aux derives de l’artemisinine (ART). Les premiers parasites resistants ont ete detectes pour la premiere fois en 2008 dans l’ouest du Cambodge, puis dans plusieurs pays avoisinants d’Asie du Sud-Est. Le probleme de la multiresistance aux antipaludiques s’est recemment aggrave au Cambodge : plusieurs etudes ont rapporte l’emergence de parasites resistants a la piperaquine (PPQ), la derniere generation de molecule partenaire utilisee en combinaison avec la dihydroartemisinine, entrainant des taux alarmants d’echecs cliniques. Pour preserver l’efficacite de ces combinaisons, la surveillance et la comprehension de ces deux types de resistance sont cruciales afin d’eviter la dissemination de parasites multiresistants en dehors d’Asie du Sud-Est, et particulierement en Afrique ou les consequences sanitaires seraient desastreuses. A cette fin, le developpement de nouveaux outils est necessaire pour etudier les mecanismes biologiques et moleculaires impliques dans la resistance aux CTAs et pour surveiller la distribution geographique des parasites multiresistants. Dans la premiere partie de cette these, axee sur la resistance a l’artemisinine, nous presentons tout d’abord la decouverte de mutations au sein du gene K13, marqueur moleculaire pour la resistance a l'ART. Puis nous confirmons leur role comme determinant majeur de cette resistance. Enfin, nous analysons l’etendue de cette resistance au travers d'une cartographie mondiale des polymorphismes de K13. Dans la seconde partie de cette these, nous presentons nos travaux portant sur l’emergence de la resistance a la piperaquine au Cambodge, en confirmant dans un premier temps que des parasites multiresistants a l’ART et a la PPQ circulent desormais dans le pays. Puis en detaillant la mise en point d’un nouveau test phenotypique pour la detection des parasites PPQ-resistants, le Piperaquine Survival Assay ou PSA. Pour finir, nous exposons la decouverte de l’amplification du gene PfPM2 comme marqueur moleculaire pour la resistance a la PPQ.