Infección de monocitos con el virus encephalitis Saint Louis: efecto sobre el fenotipo celular y la aportosis

Los flavivirus transmitidos por los mosquitos son una gran amenaza actual y emergente, que afecta a millones de personas en todo el mundo. La forma grave de enfermedad comprende la neuroinvasiva descripta para el virus encephalitis Saint Louis (SLEV), el virus de la Encefalitis Japonesa (JEV, Japanese Encephalitis virus) y el virus del Oeste del Nilo (WNV, West Nile virus), como tambien la forma hemorragica desencadenada por el virus del dengue (DENV). En este contexto, la respuesta inmune es un componente crucial de la defensa del huesped, ya que su compromiso podria tener consecuencias sobre la virulencia de la cepa y la fisiopatogenia de la infeccion. En este trabajo se investigo la interaccion entre SLEV y celulas de la inmunidad innata, en un modelo de infeccion in vitro de monocitos humanos (celulas U937) con cepas de distinta virulencia y condiciones epidemiologicas de aislamiento (Cba-Ar 4005 y 78V-6507). Se evaluo la capacidad de infectar y replicar del virus, se identifico y cuantifico la forma de muerte del monocito y se caracterizo el perfil fenotipico y funcional de esta celula mediante la determinacion de marcadores de maduracion y activacion (CD14, HLA-DR), la expresion de TLR (Toll-like receptor) y mediadores biologicos secretados (TNF,IL-6,IL-10). Como resultado de este trabajo de Tesis se ha demostrado la susceptibilidad de celulas humanas de linaje monocitico a la infeccion y replicacion por ambas cepas de SLEV. Se ha identificado que la infeccion por SLEV CbaAr-4005 induce la maduracion y activacion del monocito hacia un fenotipo inflamatorio M1 que no logra limitar la infeccion y promueve su muerte por un mecanismo apoptotico mediado por caspasa-3 inducida por via intrinseca y posiblemente extrinseca. En cambio, la infeccion por SLEV 78V-6507, induce al monocito hacia un fenotipo regulador M2 que modula su activacion y con ello limita su muerte junto con la replicacion viral y la infeccion. Las diferencias halladas en la interaccion entre las cepas de SLEV y el monocito, podrian justificar, en parte, el comportamiento epidemiologico y las diferencias de virulencia en modelo murino y aviario manifestado por estas cepas.