Rôle de la protéine C-MIP dans la physiopathologie moléculaire du syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes

Le syndrome nephrotique a lesions glomerulaires minimes (SNLGM) a rechutes est la forme la plus frequente des nephropathies glomerulaires chez l’enfant. Il est considere comme une pathologie dysimmunitaire dans laquelle des perturbations lymphocytaires T entraineraient la secretion d’un facteur circulant dont l’interaction avec les podocytes causerait une desorganisation de la barriere de filtration et une proteinurie massive. Malgre de nombreuses etudes moleculaires et des avancees scientifiques indiscutables sur les formes genetiques, la pathogenie du SNLGM a rechutes reste une enigme. Nous avons trouve que c-mip (c-maf induced protein) est surexprimee dans les lymphocytes ainsi que dans les podocytes et les tubules distaux de malades en poussee du SNLGM. Nous avons montre que les souris transgeniques qui surexpriment c-mip dans les podocytes presentent une proteinurie massive et reproduisent des lesions histologiques comparables a celles des patients atteints de SNLGM. Nous avons montre, in vitro, que la proteine c-mip interagit avec Fyn, inhibe son activation et rompt la liaison de Fyn avec la nephrine. La signalisation podocytaire de la nephrine est ainsi rompue entrainant une desorganisation du cytosquelette et une proteinurie massive. D’autre part, nous avons demontre que la surexpression de c-mip, in vitro dans les lymphocytes T, inhibe l’activation des voies NFκB et AP-1. La proteine c-mip immunoprecipite avec le complexe p50/p65/IκBα et empeche la degradation de IκBα et par consequent la liberation du dimere NFκB et sa translocation nucleaire. La proteine c-mip bloque la translocation nucleaire de phospho-ERK1/2 via le recrutement de la DAPK ce qui empeche le facteur de transcription AP-1 d’activer ses genes cibles. Nous avons demontre pour la premiere fois l’implication d’une meme proteine au niveau de la signalisation des lymphocytes T et des podocytes, deux cellules cles touchees au cours du SNLGM. La proteine c-mip est dotee de fonctions repressives dont les consequences fonctionnelles dans les lymphocytes T et les podocytes sont differentes et peuvent expliquer le phenotype bipolaire de la maladie.