Un nouveau mécanisme de propagation des agrégations protéiques dans les maladies humaines

> La maladie de Huntington est la plus etudiee des maladies liees aux « expansions de polyglutamines ». Ces mutations du gene HUNTINGTINE (augmentation des repetitions CAG) entrainent des changements de conformation et de proprietes de la Huntingtine avec en particulier une perte de solubilite de la proteine entiere ou des fragments de proteolyse, et des phenomenes d’agregation. La presence d’agregats de proteines mal conformees est une caracteristique frequente des maladies neurodegeneratives [1]. Dans leurs travaux recemment publies dans la revue Nature Cell Biology, Ren et al. [2] s’interessent a ces agregats et s’attachent en particulier a demontrer leur capacite a entrainer l’agregation de proteines normalement solubles. Ces auteurs ont d’abord montre que des agregats d’un peptide compose de 44 glutamines (poly-Q-44) pouvaient etre internalises par une grande variete de cellules incubees en leur presence. Les auteurs ont examine les consequences de la presence des agregats poly-Q-44 sur le comportement d’un fragment de la Huntingtine portant 25 glutamines, normalement soluble dans le cytoplasme des cellules, et qui dans cette etude a ete associe a un rapporteur fluorescent, la cyaninin fluorescent protein (htt-Q25-CFP). Pour cela, les auteurs ont mis en contact les agregats poly-Q-44 avec des cellules exprimant de facon stable la htt-Q25CFP. En suivant la fluorescence de la CFP, ils ont note l’apparition d’un marquage punctiforme dans les cellules, signe d’un changement de comportement de la htt-Q25-CFP qui, au contact du poly-Q-44 agrege, forme des agregats dans lesquels l’on retrouve egalement le peptide poly-Q-44. Ce resultat n’est pas specifique au peptide utilise puisque des agregats se forment aussi a partir de fragments de la Huntingtine portant 51 glutamines. La capacite d’induction de la formation de nouveaux agregats est fonction de la longueur des polyglutamines : ainsi, les agregats portant 18 glutamines n’induisent pas de changement dans la localisation de la htt-Q25-CFP. Des lors, la question pouvait etre posee de la capacite des agregats a induire l’agregation de proteines « heterologues ». Les auteurs ont repondu de facon claire a cette question en utilisant des agregats, soit du prion de levure Sup-35, soit du peptide amyloide A . Aucun de ces peptides n’est capable d’entrainer l’agregation de la htt-Q25-CFP, alors que les agregats du prion Sup-35 induisent parfaitement l’agregation d’un rapporteur Sup-35GFP. Il n’y a donc pas de possibilites d’induction croisee des agregats entre differents types proteiques dans ce systeme. Enfin, les auteurs ont examine comment persistait l’agregation induite lors de l’exposition ponctuelle aux agregats de poly-Q-44. Pour cela ils ont analyse les generations successives de cellules (80 divisions successives) ; ils ont NOUVELLE