Investigação da participação do sistema endocanabinoide no prejuízo do comportamento social em ratos expostos a status epilepticus neonatal

Animais expostos a status epilepticus (SE) neonatal sao um modelo promissor para o estudo de sistemas cerebrais especificos envolvidos no prejuizo do comportamento social que caracteriza o transtorno do espectro autista (TEA). Animais submetidos a SE neonatal mostram, na vida adulta, comportamentos caracteristicos do TEA, como reducao do interesse por interacao com novidade social, apesar de manterem funcoes cognitivas preservadas. Este trabalho utiliza o modelo animal submetido a SE neonatal para investigar a participacao do sistema endocanabinoide na neurobiologia do TEA, considerando as evidencias sobre o envolvimento desse sistema na modulacao da sociabilidade. Ratos Wistar machos foram submetidos ao SE no nono dia de vida (P9) por administracao intraperitoneal de pilocarpina (380 mg/kg, i.p.) - enquanto controles receberam salina 0,9% (0,1 ml/ 10g). Em P60 os animais adultos de ambos os grupos foram subdivididos em: administrados com salina 0,9% ou com o farmaco JZL195 (0,01 mg/kg, i.p.), inibidor de enzimas catalisadoras da hidrolise de endocanabinoides, agonistas endogenos dos receptores canabinoides (CB1). Apos 2 horas, os animais foram avaliados em testes comportamentais de memoria social, sociabilidade e memoria de curto prazo. Ao fim dos testes, foram extraidos tecidos de estruturas da via mesocorticolimbica: hipocampo, cortex pre-frontal, estriado e amigdala. O material extraido foi utilizado para analise da expressao genica do gene CNR1 (por RT-PCR) e quantificacao de receptores CB1 (por ELISA). No teste de memoria social, animais controle tratados com JZL, quando apresentados a novidade social, mostraram menos interesse em investigar a novidade social (F(1,18)=5,481; p=0,03), sem prejuizo da capacidade de discriminacao (F(1,18)=9,807; p=0,0058); animais experimentais tratados com JZL nao apresentaram diferenca significativa no tempo de investigacao da novidade social (F(1,17)=2,509; n.s.). O tratamento com JZL interferiu especificamente no tempo de investigacao do grupo controle em todas as sessoes (F(1,175)=0,6686; p<0,0001). No teste de sociabilidade, o tratamento com JZL reduziu o tempo de investigacao dos animais controle (F (1,19)=4,863; p=0,04) e afetou a preferencia por novidade social (t(20)=3,356; p<0,01); o JZL nao afetou o tempo de investigacao dos animais experimentais (F (1,19)=0,001; n.s.). No teste de reconhecimento de objetos, o tratamento com JZL afetou a memoria de curto prazo de animais controle (F(1,13)=4,955; p=0,04), que nao discriminaram o objeto, e reduziu o tempo de investigacao nos animais experimentais (F(1,11)=5,999; p=0,03), sem afetar a discriminacao (F(1,11)=0,860; n.s.). No teste de locomocao, o tratamento com JZL aumentou especificamente a locomocao total de animais controles (F(1,24)=4,837; p=0,03), nao afetando de forma significativa os animais experimentais (F(1,24)=0,341; n.s.). Quanto a locomocao na zona central, o farmaco interferiu em ambos os grupos, reduzindo a permanencia nas areas centrais (F(1,24)=4,547; p=0,04). A PCR-RT nao indicou diferenca na expressao do RNAm do receptor CB1 nas estruturas analisadas. A quantificacao por Elisa apontou menor concentracao de CB1 no hipocampo de experimentais (U=2000; p=0,03). Nossos resultados reforcam a ideia de que o modelo animal de ratos expostos a SE neonatal e valido e relevante para estudo da motivacao social, comprometida no TEA. Intervencoes farmacologicas tendo como alvo os receptores CB1 podem ser um caminho para explorar essa circuitaria, tendo em vista os resultados de nossos testes comportamentais (com prejuizo especifico dos controles nos testes de memoria social e sociabilidade) e as alteracoes moleculares identificadas no hipocampo de experimentais. Nossos resultados sugerem que o sistema endocanabinoide participa da modulacao de comportamento social e que existe alteracao neurobiologica dessa circuitaria no TEA.