"Etude de l'effet trans-dominant de la mutation du gène de la dystrophie myotonique (type 1) sur l'épissage des gènes MBNL1 et Tau"

La dystrophie myotonique de Steinert (DM1) est une maladie genetique de transmission autosomique dominante (19q13). La mutation consiste en l'expansion anormale d'une sequence (CTG)n situee dans la region 3' non traduite du gene DMPK, codant une proteine kinase. L'expression clinique de la DM1 est multisystemique. La myotonie, signe clinique majeur, est associee a des troubles cardiaques et endocriniens, une cataracte ainsi qu'a des troubles neurologiques. Il a ete decrit des lesions neurofibrillaires resultant de l'agregation des proteines Tau dans le cerveau des patients DM1. Ces lesions sont associees a une modification de l'epissage des transcrits du gene Tau. La physiopathologie de la DM1 repose sur l'hypothese d'un gain de fonction toxique des ARNm du gene DMPK. Ceux-ci s'accumulent dans le noyau sous forme d'inclusions proteoribonucleaires ou " foci ". Un facteur d'epissage de la famille Muscleblind, MBNL1, se trouve sequestre dans ces foci. L'effet trans-dominant des axpansions CUG se manifeste par une alteration de l'epissage alternatif de plusieurs transcrits tels la troponine T cardiaque (cTNT), le recepteur de l'insuline (IR), ou encore un canal chlore (ClC-1). La relation entre le defaut d'epissage des transcrits de Tau, la mort neurolnale et l'hypothese physiopathologique de la DM1 restait a etablir. Afin d'envisager cette possible relation, l'un de nos objectifs a ete d'analyser l'effet trans-dominant des expansions (CUG)n et la perte de fonction de MBNL1 sur l'epissage de Tau. Nous avons montre que la deregulation de l'epissage de Tau etait directement liee a un effet trans-dominant des expansions (CUG)n. De plus, l'invalidation de l'expression cellulaire de MBNL1 reproduit le defaut d'epissage de Tau observe dans la DM1. L'analyse des transcrits MBNL1 dans le cerveau des patients a montre une reexpression du transcrit foetal de MBNL1 au detriment des transcrits adultes. Nous avons par ailleurs realise une etude de la relation structure-fonction des isoformes de MBNL1. Les capacites de liaison et de regulation de l'epissage des differentes isoformes sont identiques, mais certaines semblent controler de facon specifique l'epissage de MBNL1. En conclusion, notre travail a mis en evidence le role de l'effet trans-dominant de la mutation du gene DMPK dans la deregulation de l'epissage de deux nouveaux genes cibles Tau et MBNL1.