Modèles murins pour l'ataxie de Friedreich : De la caractérisation aux essais thérapeutiques

L'ataxie de Friedreich (AF), maladie neurodegenerative autosomique recessive, entraine notamment une diminution progressive de la coordination motrice, des troubles de l'equilibre et une cardiomyopathie. Le gene responsable code pour une proteine mitochondriale, la frataxine dont la fonction exacte est inconnue. Trois hypotheses formant un cercle vicieux sont proposees : la biosynthese des noyaux Fer-Soufre (NFS), l'homeostasie mitochondriale du fer, et la reponse au stress oxydatif. Nous avons obtenu et caracterise deux modeles murins conditionnels deletes pour la frataxine dans le cœur ou le systeme nerveux pour reproduire la cardiomyopathie ou les traits neurologiques associes a l'AF. Le modele cardiaque developpe une cardiomyopathie hypertrophique avec un profil biochimique caracteristique de l'AF (activite reduite des enzymes a NFS, accumulation mitochondriale de fer). Des etudes cinetiques nous ont permis de montrer l'etat primaire du defaut de l'activite des enzymes a NFS. La severite et les atteintes non specifiques du modele conditionnel neurologique nous ont conduit a creer deux nouveaux modeles neurologiques en utilisant un systeme conditionnel et inductible (controle spatio-temporel de la deletion). Ces modeles developpent une ataxie cerebelleuse et sensitive progressive specifique de l'AF. Les etudes ultrastructurales et moleculaires demontrent un mecanisme de mort neuronale caspase-independant avec la presence de vacuoles autophagiques. L'administration de l'idebenone, un anti-oxydant, est cardio-protectrice mais son effet sur les symptomes neurologiques reste inconnu, bien que nos resultats preliminaires soient encourageants. Par ailleurs, nous avons exclu l'implication primaire et majeure du stress oxydatif par differentes methodes, dans le cervelet d'un des modeles neurologiques et le cœur du modele cardiaque. Nos modeles conditionnels sont les seuls modeles disponibles a ce jour reproduisant les symptomes physiologiques et biochimiques de l'AF.