Falsch-positiver Treffer im Fragment-basierten Wirkstoffdesign: Lass Dich nicht auf die falsche Fährte locken!

Die wachsende Beliebtheit Fragment-basierter Strategien zur Entwicklung neuer Wirkstoffe macht es notwendig, falsch-positive Treffer aus affinitatsbasierten Screening-Kampagnen fruhzeitig zu erkennen. Die geringe Grose und niedrige Affinitat von Fragmenten bewirkt, dass viele der verwendeten Methoden an den Rand ihrer Nachweisgrenze gelangen. Die unbeabsichtigte Verfolgung einer falschen Fahrte kann jedoch zu einem erheblichen Verlust an Zeit und Ressourcen fuhren. Diese Arbeit untersucht die Ursache fur irrefuhrende Ergebnisse aus affinitatsbasierten Screening-Experimenten fur ein Fragment, das von mehreren Methoden als hochpotenter Binder der Aspartylprotease Endothiapepsin (EP) identifiziert wurde. Die biologische Aktivitat dieses Molekuls resultiert hauptsachlich aus der spontanen Bildung einer neuen Verbindung durch weitlaufige Umlagerung eines heterocyclischen Grundgerustes. Der neu gebildete Ligand bindet an EP durch induzierte Anpassung des Proteins, wobei die Ausbildung bemerkenswerter elektrostatischer Wechselwirkungen resultiert. Es zeigt sich, dass strukturelle Informationen fur die Identifizierung dieses falsch-positiven Treffers unabdingbar waren.