Pharmakokinetisches Modell von Liraglutid, einem humanen GLP-1 Analogon zur einmal täglichen Gabe bei Gesunden und im Vergleich zu Exenatide

Einleitung: Glucagon-like-Peptide-1 (GLP-1) ist ein Inkretinhormon, das die Insulinsekretion Glucoseabhangig stimuliert, die Glukagonsekretion hemmt und die Magenentleerung verzogert. Dies sind vielversprechende Eigenschaften fur die Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes. Liraglutid ist ein langwirksames GLP-1 Analogon, das wesentlich langsamer eliminiert wird als das naturliche Hormon. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, auf Basis verfugbarer Daten von Liraglutid und Exenatide beim Menschen ein pharmakokinetisches Modell zu entwickeln und ihre pharmakokinetischen Eigenschaften zu vergleichen. Methodik: Die Pharmakokinetik von Liraglutid wurde bei 72 gesunden mannlichen Probanden bei steigenden Konzentrationen von Liraglutid untersucht. Sie bekamen einmal taglich subkutane Injektionen von 1,25 bis 20µg/kg Liraglutid oder Plazebo. Im Laufe von 48 Stunden nach Injektion wurden je 22 Proben von venosem Blut entnommen. Zur Beschreibung des Zeitverlaufs der Liraglutidkonzentrationen wurde ein populationsbasiertes pharmakokinetisches Modell verwendet. Die interindividuelle Variabilitat (IIV) wurde mithilfe der Software NONMEM V evaluiert. Gleichzeitig wurde die Anpassungsgute des Modells mithilfe objektiver Funktionswerte und einer Reihe von graphischen Verfahren bestimmt. Die ermittelten Daten aus dem entgultigen Modell wurden benutzt, um ein pharmakokinetisches Profil bei einmal taglicher subkutaner Dosierung zu errechnen. Gleichermasen wurde ein pharmakokinetisches Profil bei zweimal taglicher subkutaner Dosierung von Exenatide anhand von Daten aus der Literatur erzeugt. Ergebnisse: Nach subkutaner Gabe verlief die Resorption von Liraglutid langsam und zeigte ein Konzentrationsmaximum nach 9–12 Stunden. Die Resorption verlief zunachst als dosisabhangiger Prozess nullter Ordnung und im Weiteren als Prozess erster Ordnung. Es konnte ein Einkompartiment-Modell mit einem zentralen Verteilungsvolumen von 0,086L/kg (rSE 11%, IIV 33%) abgeschatzt werden, das zeigte, dass die Verteilung Liraglutid nach Resorption hauptsachlich auf den zentralen Blutkreislauf beschrankt bleibt. Die Clearance war dosisunabhangig und lag bei 0,0060 L/h/kg (rSE 6,8%, BSV 13%). Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit nach subkutaner Gabe betrug 13 Stunden (nach non-compartmental analysis). Die absolute Bioverfugbarkeit betrug 51%. Schlussfolgerungen: Das Modell und die Daten zeigen, dass Liraglutid geeignete pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, um den 24h-Bedarf mit einer einmal taglichen subkutanen Gabe abzudecken. Zusatzlich zeigte das pharmakokinetische Profil von einmal taglich Liraglutid eine niedrigere Variationsbreite zwischen Maximal- und Minimalkonzentration als das pharmakokinetische Profil von zweimal taglich Exenatide.