Comparaison du profil mutationnel somatique de métastases de mélanome avant traitement et après résistance au vémurafénib

Introduction Les inhibiteurs de BRAF ont ete developpes pour le traitement du melanome metastatique porteur de la mutation BRAF(V600−). Le vemurafenib, en particulier, augmente significativement la survie sans progression et la survie globale des patients traites. Cependant, la duree de reponse est courte (mediane de 7 mois) et limitee par l’acquisition de resistance tumorale. Le but de cette etude etait de comparer le profil mutationnel somatique de metastases resistantes aux anti-BRAF par rapport au profil mutationnel tumoral pre-traitement. Materiel et methodes Six patients atteints de melanome metastatique porteur de la mutation BRAF(V600E) ont ete traites par anti-BRAF, et ont donne leur consentement eclaire pour analyse genetique de leurs tumeurs. Les tumeurs ont ete biopsiees avant traitement (j0) et lors de la progression sous traitement (j21–j389 apres initiation du traitement). L’ADN genomique a ete extrait de 12 biopsies appariees puis analyse par sequencage nouvelle generation (Ion Torrent PGM). Les genes suivants ont ete analyses : HRAS, KRAS, NRAS, BRAF, MAP2K1, MAP2K2, AKT1, AKT2, AKT3, PI3KCA, PTEN, MET, PDGFRA, STK11, ALK, APC, CDKN2A, CTNNB1, ABL1, CDK4, TP53, ERBB2, FGFR2, FGFR3, FGFR4, GNAQ, IDH1, IDH2, GNAS , et KIT . Observations Toutes les tumeurs etaient porteuses de la mutation BRAF(V600E), et du polymorphisme TP53(P72R), aussi bien avant traitement qu’a progression. Parmi les mecanismes reactivateurs de la voie des MAPK, une mutation de MAP2K1 a ete detectee dans une tumeur en progression et a moindre degre dans la biopsie pre-traitement (patient #1), et une mutation de novo de CDKN2A a ete detectee dans une tumeur en progression en comparaison avec le tissu tumoral pre-traitement (patient #2). Nous considerons la perte de CDKN2A comme reactivatrice de la voie des MAPK, ce gene codant pour une proteine, p16/INK4A, qui regule de facon negative le complexe effecteur de la voie des MAPK constitue de cycline D et CDK4, qui a ete implique dans la resistance aux inhibiteurs de BRAF. La voie PI3K-PTEN-AKT etait l’autre principale voie de resistance mise en evidence : deux mutations de novo de PIK3CA et du gene codant pour son inhibiteur, PTEN , ont ete detectees dans 2 differentes tumeurs a progression (patient #3 et patient #4, respectivement). Enfin, une mutation ABL1, jamais decrite, a ete mise en evidence dans une tumeur a progression et absente dans la tumeur pre-traitement (patient #5), et une mutation APC a ete mise en evidence aussi bien dans la tumeur initiale que dans la tumeur en progression (patient #6). Discussion Nous confirmons ici la diversite des mecanismes de resistance pouvant survenir sous inhibiteur de BRAF, en reactivant la voie des MAPK et/ou la voie PI3K-PTEN-AKT. Conclusion Dans le futur, les inhibiteurs de BRAF pourront etre associes a d’autres therapies, ayant idealement une cible situee en aval de ces deux voies.