Rôle de la NADPH oxydase 4 (NOX4) dans la répression de l’expression du transporteur de l’iode (NIS) dans les cancers papillaires de la thyroïde porteurs de la mutation BRAFV600E

La mutation BRAFV600E contribue a l’agressivite des cancers papillaires de la thyroide (CPT) avec une inhibition de l’expression du symporteur de l’iode (NIS), essentiel pour le traitement des patients par iratherapie. Nos donnees recentes montrent que l’inactivation de la NADPH oxydase NOX4, enzyme generant des especes reactives de l’oxygene (ROS), entraine une reexpression du NIS dans des lignees humaines de CPT mutees BRAFV600E. La reversibilite de l’inhibition suggere l’existence de mecanismes epigenetiques controlant l’expression du gene sous le controle de NOX4. Notre hypothese est que NOX4 induit des dommages a l’ADN a l’origine du recrutement au promoteur du NIS d’un complexe de silencage contenant des ADN methyltransferases (DNMT) et des histone deacetylases (HDAC). Nous montrons qu’un traitement par H202 entraine un enrichissement a la chromatine de DNMT1 dans la lignee CPT mutee BRAFV600E (BCPAP). Ce recrutement diminue apres traitement par des antioxydants. L’inactivation de NOX4 par siRNA diminue l’expression de DNMT1 a la chromatine. Nous avons precedemment demontre que NOX4 est un effecteur cle de la voie du TGFb, laquelle est controlee par BRAFV600E. Nous montrons que le TGFb, via les ROS, favorise cet enrichissement en DNMT1 dans la fraction chromatinienne. Par ailleurs, un inhibiteur specifique d’HDAC nucleaire augmente fortement l’expression du NIS. Ceci est associe a une diminution de l’ARNm NOX4. Des experiences d’immunoprecipitation de chromatine (ChIP) a venir viendront completer le role de DNMT1 et d’HDAC dans la regulation du NIS sous le controle de NOX4. Notre travail ouvre des perspectives de nouveaux outils diagnostiques et/ou pronostiques.