Syndrome d’Ondine : tentative de traitement sur un modèle murin par le 17-AAG

Introduction Le syndrome d’Ondine est une maladie genetique rare caracterisee par une hypoventilation pendant le sommeil, des apnees et une absence de reponse ventilatoire au CO 2 . La plupart des patients ont une mutation heterozygote du gene PHOX2B qui regit le developpement du systeme nerveux autonome. La mutation majoritaire est un ajout de 7 alanines dans un lot de 20 alanines. Des etudes in vitro sur des cellules humaines transfectees ont montre que la mutation +7Ala provoque la formation d’agregats proteiques et perturbe l’activite transcriptionnelle de PHOX2B sur ses genes cibles. L’antibiotique 17-AAG limite les effets de l’agregat et augmente l’activite transcriptionnelle de PHOX2B, ainsi constitue un candidat pour une tentative de traitement. Deux modeles murins sont obtenus par insertion de 7 alanines supplementaires selon l’approche knock-in (KI). Les souriceaux ayant la mutation constitutive Phox2b 27Alaki/+ naissent sans reponse ventilatoire au CO 2  et sans le noyau retrotrapezoide (RTN), une structure importante dans la sensibilite au CO 2 . Ils meurent dans l’heure qui suit la naissance. Le meme phenotype respiratoire a ete retrouve chez les souriceaux Phox2b 27Alacki/+ ; Krox20 Cre/+ dont la mutation est restreinte dans le RTN (KI conditionnel, souris cKI). Ils survivent sans reponse au CO 2  au moins jusqu’a neuf jour de vie (P9) puis recuperent a l’âge adulte une reponse egale a 40 % de celle des congeneres sauvages. Nous testons sur les souris cKI le 17-AAG qui pourrait limiter l’atteinte respiratoire en avancant et/ou en stimulant la recuperation de la reponse au CO 2 . Materiel et methodes Nous avons administre en intraperitoneal 5 mg/kg/j de 17-AAG dissout dans du DMSO de P3 a P19 sur 15 souriceaux issus de croisements entre mâles Krox20 Cre/+ et femelles Phox2b 27Alacki/27Alacki . Avec la technique de plethysmographie barometrique corps-entier, nous mesurons une fois par jour de maniere non invasive la reponse ventilatoire au CO 2  et a l’hypoxie de P10 a P15 puis a P20. Resultats La reponse ventilatoire au CO 2  des souris cKI apparait entre P14–P15. Cependant, nous n’avons pas montre une recuperation plus rapide et/ou plus forte avec le traitement au 17-AAG. Le 17-AAG ne modifie pas la reponse ventilatoire au CO 2  des souris sauvages. Le 17-AAG ne modifie pas la reponse a l’hypoxie. Conclusion L’administration in vivo du 17-AAG a 5 mg/kg/j n’a pas montre une efficacite sur le plan respiratoire.