Estudio genético clínico y molecular de epilepsias familiares

Esta tesis esta dirigida al estudio de epilepsias familiares. La busqueda y caracterizacion clinica de estas familias ha sido una herramienta fundamental en la investigacion en genetica de las epilepsias. Aunque la mayoria de las epilepsias presentan una herencia compleja, una minoria de familias presenta una herencia monogenicas o en la que existe un gen dominante. Es el estudio de estas familias lo que ha permitido mediante el analisis de ligamiento con marcadores geneticos la identificacion de genes implicados en las distintas formas de epilepsia. La mayoria de estos genes codifican subunidades de canales ionicos y de receptores de neurotransmisores implicados en la excitabilidad neuronal. El efecto de las mutaciones en estos genes es habitualmente un cambio en las propiedades dinamicas del canal ionico/receptor y en ocasiones en la expresion de estas proteinas en la membrana neuronal, cambios que conducen a la hiperexcitabilidad neuronal y a las crisis. De todas las familias identificadas en nuestro laboratorio (mas de 50) he escogido tres de especial interes que son las que desarrollare a lo largo de este trabajo. Estas familias son: Familia AAE Se trata de una familia con una epilepsia mioclonica fotosensible asociada a crisis parciales versivas y frecuentes estados epilepticos que representa un nuevo sindrome epileptico. El estudio genetico clinico en esta familia permitio sospechar una herencia materna y dirigir el analisis genetico molecular hacia la identificacion de una variacion del ADN mitocondrial asociada a esta nueva forma de epilepsia. Familia EIG-24 Se trata de una familia con una epilepsia generalizada con crisis febriles plus o GEFS +. El interes de esta familia reside de una parte en la descripcion clinica ya que es una familia de gran tamano en la que se observo una asociacion con muerte subita y de otra parte en la identificacion de una nueva mutacion en el gen codificante de la subinidad alfa-1 del canal de sodio cerebral (SCN1A). Familia ED-HNP Se trata de una familia con una epilepsia sintomatica a una heterotopia nodular periventricular y un sindrome de Ehlers-Danlos. La asociacion clinica familiar de ambos trastornos no era conocida hasta el momento. El analisis molecular evidencio una nueva mutacion en el gen de la filamina (FLNA) segregando con ambos fenotipos. Esta familia ha sido motivo de una publicacion y de la descripcion posterior de otras familias similares.