Polimorfismo das UDP-glucuronosiltransferases e efeitos adversos em indivíduos receptores de transplante renal em terapia com micofenolato mofetil.

Estudos na area de farmacogenetica tem sido realizados na tentativa de se demonstrar possivel influencia do padrao genetico na variabilidade da resposta aos imunossupressores, criando assim uma nova ferramenta de ajuste na dosagem destes medicamentos. Objetivo: Avaliar possivel associacao dos efeitos adversos, principalmente hematologicos, gastrintestinais, infecciosos e imunologicos apresentados por individuos transplantados renais que receberam terapia com micofenolato mofetil (MMF), com os polimorfismos nos genes que codificam enzimas da familia das uridino-glucuronosiltransferases (UGTs), responsaveis pela biodisponibilidade do acido micofenolico, metabolito ativo do MMF. Metodos: Foram estudados transplantados renais adultos que receberam, por no minimo 30 dias, doses de 1 a 2g/dia de MMF como parte do esquema imunossupressor. A genotipagem dos polimorfismos de UGT1A8 (-999C/T, codon 255A/G, codon 277G/A), UGT1A9 (-2152C/T, -275T/A, -118T9/10, codon 33T/C) e UGT2B7 (-79G/A, codon 268C/T) foi realizada por meio de sequenciamento automatico e os cromatogramas gerados foram analisados no programa Staden Gap and PreGap4. Os genotipos obtidos foram comparados com os efeitos adversos eventualmente apresentados e com a necessidade de suspensao ou reducao da dose do MMF. A analise estatistica foi realizada utilizando-se o teste de qui-quadrado de Pearson. Resultados: Foram genotipados 74 individuos com 56 ± 41 meses pos-transplante em acompanhamento ambulatorial. Destes, 68,9% eram do sexo masculino, com media de idade de 42 ± 12 anos. A taxa de filtracao glomerular media foi de 46 ± 19 ml/min/1,73m2 e os diversos esquemas imunossupressores associados ao MMF se basearam em prednisona (98,6%), ciclosporina (39,2%), tacrolimus (35,1%) e sirolimus (28,4%). Foram encontrados todos os polimorfismos citados, em homo ou heterozigose, com excecao do UGT2B7-79G/A que so foi encontrado na forma selvagem. Os episodios de infeccao foram mais frequentes em individuos que receberam 2g/dia de MMF e eram portadores da variante UGT1A8 codon 277A (p=0.03), bem como nos portadores do haplotipo UGT1A8H5 (-999C/codon 255A/codon 277A) (p=0.02) e do diplotipo UGT1A8H2/H5 (-999CC/codon 255AA/codon 277GA) (p=0.02). Tambem naqueles que receberam 2 g/dia de MMF, a presenca do haplotipo UGT1A9H4 (-2152T/-275A/-118T9/codon 33T) associou-se com o desenvolvimento de disturbios hematologicos, principalmente leucopenia (p<0.01) e necessidade de interrupcao da medicacao (p<0.01). Conclusao: A presenca de disturbios hematologicos e infeccoes em individuos transplantados renais que receberam 2g/dia de MMF esta associada com variantes dos genes UGT1A9 e UGT1A8. Este estudo sugere que estes polimorfismos influenciam a ocorrencia de alguns efeitos colaterais, principalmente infeccao e leucopenia em individuos recebendo 2 g/dia de MMF como parte da terapia imunossupressora.