Modélisation de la réplications des Prions : Implication de la dépendance en taille des agrégats de PrP et de l'hétérogénéité des populations cellulaires.

Les maladies a Prions sont des maladies neurodegeneratives fatales, touchant l'homme et l'animal. Meme si le risque de transmission de la maladie de la vache folle a l'homme semble maitrise, il persiste actuellement un risque de sante publique lie a la transmission iatrogene de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour controler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mecanismes moleculaires et cellulaires de replication et de dissemination des Prions. Ces mecanismes de replication se produisent a des echelles de temps et de taille difficilement accessibles experimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modelisations theoriques utiles pour aider a la comprehension des mecanismes. L'objectif de cette these est de completer ces modeles mathematiques, afin d'etudier plus specifiquement les consequences dynamiques sur la replication des Prions, des proprietes de replication taille-dependante d'une part, et de l'heterogeneite des cellules impliquees dans la replication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons generalise un modele de polymerisation nucleee pour prendre en compte un taux d'elongation des fibrilles dependant de leur taille. Nous avons principalement deduit de cette etude que la distribution en taille des agregats semble une donnee experimentale tres informative sur les mecanismes elementaires de replication, au contraire du profil cinetique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux proprietes de replication taille-dependantes. Dans un second temps, apres une caracterisation experimentale de l'heterogeneite cellulaire de replication, nous avons integre le mecanisme de replication intracellulaire a un modele multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De maniere appliquee, cette etude nous a permis d'identifier des etapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'etablissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilite des cultures cellulaires aux infections a Prions.