Estudios multimodales de resonancia magnética y de líquido cefalorraquídeo en la enfermedad de Alzheimer preclínica familiar y esporádica

INTRODUCCION: El continuum de la enfermedad de Alzheimer (EA) comprende diferentes etapas desde una larga fase preclinica hasta el desarrollo de demencia. Los procesos fisiopatologicos que rigen su progresion pueden ser estudiados con biomarcadores. El objetivo general de la presente tesis fue estudiar el comportamiento de los biomarcadores en la fase preclinica de la enfermedad y, especificamente, el estudio de los efectos que la alteracion del metabolismo del s-amiloide tiene sobre la estructura cerebral y la cognicion, aspectos para los que existe una intensa controversia. OBJETIVOS: 1. Cuantificar los niveles de s-amiloide 1-42 (As 1-42), tau y tau fosforilada (p-tau) en LCR en: a) Sujetos portadores de mutaciones de Presenilina-1 (PSEN1+) asintomaticos y compararlos con controles no portadores y portadores enfermos. b) Sujetos cognitivamente sanos (descripcion de perfiles de alteracion). 2. Estudiar a lo largo del continuum de la EA, las asociaciones entre los diferentes biomarcadores en LCR y el rendimiento neuropsicologico. 3. Comparar el grosor cortical en RM en: a) PSEN1+ asintomaticos, PSEN1+ sintomaticos y sujetos sanos no portadores. b) Sujetos cognitivamente indemnes en funcion del perfil bioquimico en LCR y estudiar la relacion entre el As 1-42 y el grosor cortical en dichas areas. METODOS: Estudio transversal y analitico. Marco: Hospital Clinic y Universitat de Barcelona. Muestra: 2 cohortes. a) Cohorte de Alzheimer familiar: Portadores de mutaciones de PSEN1. b) Cohorte de Alzheimer esporadico: todos los estadios del continuum de la EA, pero con especial enfasis en la EA preclinica. Evaluacion clinica y neuropsicologica exhaustiva, adquisicion de una RM de 3T con secuencias de RM estructural 3D y potenciadas en difusion (analisis con los sofwares Freesurfer y Fsl). Puncion lumbar para determinacion de As 1-42, tau y p-tau mediante ELISA. RESULTADOS: 1. En PSEN1+ los niveles de As 1-42 en LCR disminuyen durante la fase asintomatica y se encuentran reducidos y estables desde la aparicion de los primeros sintomas. Los niveles de t-tau y p-tau en LCR, por el contrario, se elevan solo en los sujetos sintomaticos y correlacionan positivamente con la severidad clinica. 2. Las alteraciones de algun biomarcador en LCR afecta a un 45% de sujetos cognitivamente indemnes. Principalmente en sujetos de mas edad mas edad y a expensas de As 1-42). 3. Los niveles de biomarcadores en LCR se asocian con el rendimiento de memoria episodica a lo largo del continuum de la EA: Correlaciona con As 1-42 en los sujetos con quejas subjetivas de memoria (QSM) y con t-tau y p-tau en los sujetos con deterioro cognitivo ligero (DCL). No se encontraron correlaciones en controles sanos y sujetos con demencia. 4. En estadios preclinicos tempranos el grosor cortical aumenta en sujetos portadores de una mutacion en PSEN1 en areas diana de la EA y se encuentra disminuido desde los primeros sintomas de la enfermedad. 5. Los niveles patologicos de As 1-42 se asocian a un adelgazamiento cortical en las areas vulnerables de la EA (precuneus y areas temporoparietales de asociacion). Sin embargo, la relacion entre los niveles de As 1-42 y el grosor cortical en estas mismas areas podria no ser lineal sino cuadratica debido a un engrosamiento cortical en aquellos sujetos que tienen niveles transicionales de As 1-42. CONCLUSION: Nuestros datos corroboran que el descenso de As 1-42 es la alteracion bioquimica mas precoz y aportan como novedad mas importante la definicion de una fase preclinica temprana que probablemente anteceda a un deposito de s-amiloide fibrilar significativo y que se caracteriza por un incremento del grosor cortical y aumento del tamano de las estructuras subcorticales que podria traducir la presencia de una hipertrofia neuronal reactiva y/o inflamacion.