Mecanismo de reconocimiento de antígenos relacionados con el gangliósido NeuGcGM3 y el receptor del factor de crecimiento epidérmico, por anticuerpos antitumorales:una aproximación estructural

Diversas biomoleculas han sido identificadas como blancos para el tratamiento del cancer, empleando por ejemplo anticuerpos monoclonales. En este trabajo se estudiaron tres anticuerpos (14F7, P3 y 1E10) relacionados con el gangliosido NglicolilGM3,un antigeno tumor-especifico. Ademas se estudio el anticuerpo Nimotuzumab, dirigido contra el receptor el factor de crecimiento epidermico (EGFR), que es un antigeno asociado a tumores. Se construyeron los modelos de los complejos formados por estos anticuerpos con sus antigenos. Estos modelos concuerdan con datos experimentales previos y otros presentados en esta tesis. Las estructuras cristalinas de los anticuerpos 14F7 y P3 sirvieron como punto de partida para proponer sendos modelos teoricos de sus complejos con el gangliosido. Ademas, para el anticuerpo 1E10, antiidiotipo del P3, se propuso un mecanismo que describe su capacidad de generar anticuerpos antigangliosidos Nglicolilados, cuando es usado como vacuna. Usando la estructura cristalina del Nimotuzumab, se obtuvo un modelo de su complejo con el EGFR. Este modelo predice un mecanismo de inhibicion de la senalizacion a traves de este receptor, que es diferente al descrito para otros anticuerpos antiEGFR. Este nuevo mecanismo explica la baja toxicidad del Nimotuzumab en los diferentes ensayos clinicos. El enfoque estructural de esta tesis condujo a la postulacion de mecanismos novedosos de mimica de gangliosidos por anticuerpos antiidiotipos,y de inhibicion de la activacion del EGFR. Estos resultados contribuyen a la comprension de las propiedades antitumorales de anticuerpos especificos por estos blancos.