Insuffisance rénale aiguë et rhabdomyolyse : un rôle clef du complément

Introduction L’insuffisance renale aigue (IRA) est la principale complication de la rhabdomyolyse. La myoglobine joue un role important dans sa physiopathologie par vasoconstriction intra-renale (favorisant l’ischemie-reperfusion), obstruction intra-tubulaire, et liberation d’heme. L’heme libre est capable d’activer le systeme du complement en cas d’hemolyse intravasculaire, mais l’existence d’un tel mecanisme au cours de la rhabdomyolyse reste par contre inconnu. L’objectif de cette etude est d’analyser le role et les mecanismes d’activation du complement dans l’IRA de la rhabdomyolyse. Methodes Nous avons utilise un modele murin de rhabdomyolyse par injection intramusculaire de glycerol induisant une destruction musculaire associee a une insuffisance renale aigue. Les depots de C3 clive (C3b/iC3b) etaient evalues en immunofluorescence. Des souris C3−/−, C1q−/−, C4−/− et TLR4−/− ont ete utilisees pour dissequer les mecanismes d’activation du complement. L’analyse de l’expression des genes a ete realisee par RNAseq et validee par RTqPCR. L’infiltration des macrophages a ete etudiee par cytometrie en flux. Dix biopsies humaines sont en cours d’analyse. Resultats obtenus ou attendus Les souris WT, apres injection de glycerol, presentaient des depots profus de C3 tubulaire, diminues chez les souris TLR4−/− au contraire des souris C1q−/−, en faveur d’une activation du complement mediee par l’heme (A). Comme attendue, la rhabdomyolyse etait associee chez les souris WT a une sur-expression des genes d’agression tubulaire (NGAL). De maniere plus etonnante, on retrouvait des signes d’activation endotheliale (sur-expression de P-selectin, E-selectin, ICAM1, sous-expression de VEGFR2) ainsi qu’une sur-expression renale des transcrits de C3 et C5aR1. Remarquablement, les souris C3−/− etaient protegees de l’atteinte tubulaire et de l’agression vasculaire tout comme les souris TLR4−/−, et leurs fonctions renales restaient normales (B–D). Conclusion Ces resultats suggerent un lien entre la voie heme/TLR4, l’activation du complement et l’IRA de la rhabdomyolyse. A l’avenir, des strategies bloquant l’activation du complement pourraient etre envisagees a la phase aigue de la rhabdomyolyse.