Factores estructurales que regulan la actividad de la metionina adenosiltransferasa hepática

La metionina adenosiltransferasa (MAT) juega un papel central en el metabolismo celular, ya que sintetiza a partir de ATP y metionina, S-adenosilmetionina (AdoMet), el principal donante de metilos de la celula. La actividad de la MAT ha de ser regulada con precision para asegurar la provision de AdoMet pero evitar un consumo innecesario de ATP. La regulacion de la MAT hepatica aun no se conoce bien, pero se ha determinado, tanto in vivo como in vitro, que la enzima es inactivada por oxido nitrico, mediante la S-nitrosilacion de la cisteina 121. En este estudio se demuestra que la sustitucion por serina de residuos acidos y basicos localizados en el microentorno de la cisteina 121, produce formas de la enzima que son menos sensibles a la S-nitrosilacion e inactivacion por oxido nitrico. Estos experimentos aportan la primera evidencia experimental de que los aminoacidos cargados del entorno a la cisteina diana gobiernan la S-nitrosilacion de proteinas. Los individuos con mutaciones en el gen MAT 1A, que codifica la MAT hepatica, presentan una reduccion en la actividad de esta enzima, lo que les causa una hipermetioninemia persistente. El fenotipo de hipermetininemia asociado a estas mutaciones es heredado de forma autosomica recesiva, con la unica excepcion de la transicion G-A en el nucleotido 791 del exon VII, una mutacion que genera la variante R264H de la MAT y que presenta un patron de herencia autosomica dominante. En este estudio, se demuestra que la mutacion equivalente en la MAT de higado de rata resulta en una forma monomerica de la enzima que carece de actividad de sintesis de AdoMet. Ademas, esta subunidad mutada es capaz de asociarse con subunidades nativas, secuestrandolas en un heterodimero incapaz de sintetizar AdoMet. Estos resultados proveen un mecanismo molecular que explica la herencia autosomica dominante del fenotipo asociado a esta mutacion.