Wirkung der spezifischen Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und Pumafentrine im Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis

Die Suppression von Tumor-Nekrose-Faktor-a durch die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase konnte bisher sowohl in vitro als auch in verschiedenen Tiermodellen fur chronisch entzundliche Erkrankungen gezeigt werden (Torphy 1998; Schudt et al. 1999; Bundschuh et. al. 2001; Hatzelmann und Schudt 2001). In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung des spezifischen Phosphodiesterase Typ 4-Inhibitors Roflumilast und des dualselektiven Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors Pumafentrine im Mausmodell der Dextran-Sodium-Sulfat induzierten Kolitis getestet. Hierbei handelt es sich nach unserer Kenntnis um die erste Prufung dieser Substanzen in diesem Tiermodell und um die erste Untersuchung eines Phosphodiesterase Typ 3/4-Inhibitors in einem Kolitismodell uberhaupt. Die Kolitis wurde durch orale Gabe von Dextran-Sodium-Sulfat im Trinkwasser uber 11 Tage induziert. Die Entzundung des Kolons war mit geringer Variation gut reproduzierbar. Die Phosphodiesterase-Inhibitoren wurden mit Beginn der Dextran-Sodium-Sulfat-Gabe einmal taglich p. o. uber den gesamten Versuchs-verlauf appliziert. 109 weibliche Balb/c Mause wurden in den Versuchsreihen eingesetzt. Roflumilast zeigte eine dosisabhangige Wirksamkeit. Die 5 mg/kg KG Dosis zeigte einen deutlichen therapeutischen Effekt auf den klinischen Verlauf, die Kolonlange, die Produktion von Tumor-Nekrose-Faktor-a im Kolon sowie das Milzgewicht. Diese Verbesserung korrelierte mit einer geringeren Auspragung der histopathologischen Veranderungen im Kolon. Bei der 1 mg/kg KG Dosis wurden nur der klinische Score, die Kolonlange und das Milzgewicht signifikant verbessert. Pumafentrine bewirkte in der mittleren eingesetzten Dosierung (5 mg/kg KG) eine Besserung des klinischen Scores, der Kolonlange und der Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolongewebe. Es konnte keine Beeinflussung der systemischen Entzundungsreaktion anhand einer Verringerung des Milzgewichtes beobachtet werden, jedoch zeigte sich bei ex vivo stimulierten Splenozyten eine signifikant geringere Aktivierbarkeit und Zytokinsynthese. Die 20 mg/kg KG Dosis verbesserte als einzigen Endpunkt die Tumor-Nekrose-Faktor-a-Produktion im Kolon, wahrend die 1,5 mg/kg KG Dosis in keinem der untersuchten Parameter zu einer signifikanten Wirksamkeit fuhrte. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Phosphodiesterase-Inhibitoren Roflumilast und Pumafentrine dosisabhangig zu einer Verbesserung der Dextran-Sodium-Sulfat-induzierten Kolitis - als einem Modell fur chronisch entzundliche Darmerkrankungen - fuhren. Die spezifische Hemmung der Phosphodiesterase Typ 4 und die duale Hemmung der Phosphodiesterase Typ 3/4 stellen deshalb viel versprechende Ansatze in der Therapie chronisch entzundlicher Darmerkrankungen dar. Beide Substanzen befinden sich in fortgeschrittenen klinischen Studien fur die chronisch obstruktive Lungenerkrankung und fur Asthma bronchiale. Deshalb sollten diese Praparate in anderen Tiermodellen fur chronisch entzundliche Darmerkrankungen oder klinischen Studien weiter untersucht werden.