Identification et caractérisation de deux nouvelles mutations du gène SPINK5 associées à une forme atténuée du syndrome de Netherton

Introduction Le syndrome de Netherton (SN) est une ichtyose syndromique due a des mutations du gene SPINK5  codant la proteine LEKTI. Cette proteine absente ou non fonctionnelle ne peut plus jouer son role d’inhibiteur de proteases, provoquant une desquamation prematuree, des troubles de la barriere epidermique et l’induction d’une reponse inflammatoire. Les patients presentent ainsi une atteinte squameuse, une inflammation cutanee, des manifestations atopiques et une dysplasie pilaire specifique. La presentation clinique est souvent severe, mais de rares cas d’atteinte moderee ont ete rapportes. Nous rapportons un cas atypique sans dysplasie pilaire et de severite legere pour lequel nous avons realise des investigations genetiques. Observations Une patiente de 18 ans d’origine caucasienne, sans antecedent personnel ou familial, nee de parents non apparentes, consultait pour une dermatose congenitale a type d’erythrodermie legere, desquamation superficielle, sans anomalie des cheveux. L’analyse moleculaire (NGS, panel de genes responsables d’ichtyoses) revelait 2 mutations SPINK5 (NM_001127698) heterozygotes composites chez la patiente : c.750_751insG ( p.Arg252fs11* ) dans l’exon 9 et c.1342C > T ( p.Arg448Trp ) dans l’exon 15. Nous evoquions un diagnostic de SN de forme attenuee. La premiere mutation, nouvelle, est une mutation decalante a l’origine d’un codon stop premature. La deuxieme est une mutation faux-sens tres rare presente dans la base de donnees ExAC (frequence 2,486e-5, aucun homozygote), mais aucune publication ne decrit de pathologie dermatologique associee. Un immunoblot avec un anticorps anti-LEKTI realise sur un extrait de proteines epidermiques de la patiente revelait un profil anormal de maturation de LEKTI avec accumulation du precurseur au detriment de la production de fragments LEKTI matures. De plus, aucune bande immuno-reactive a la taille predite de la forme tronquee ( p.Arg252fs11* ) n’etait detectee ( Fig. 1 et 2 ). Discussion Les deux mutations rapportees ici sont decrites pour la premiere fois chez un patient atteint du SN. Actuellement, plus de 80 mutations de SPINK5  associees a un SN sont repertoriees dont seulement 2 mutations faux-sens, qui sont toutes deux liees a une forme attenuee de la maladie. Les autres formes attenuees de SN sont liees a une expression residuelle de LEKTI. Nos resultats suggerent que, dans le cas present, seul l’allele portant la mutation faux-sens est exprime et cause le phenotype attenue. Nous poursuivons l’analyse fonctionnelle de ces mutations a l’aide de cultures de keratinocytes primaires etablies a partir d’une biopsie cutanee de la patiente. Conclusion Nous rapportons un nouveau cas de SN attenue qui elargit le spectre des mutations SPINK5  et contribue a mieux comprendre les relations genotype/phenotype dans le SN. Devant une erythrodermie congenitale, meme en l’absence de dysplasie pilaire, il ne faut pas meconnaitre un SN.