Synthèse de beta-lactames monocycliques fonctionnalisés, précurseurs d'antibiotiques (carbapénèmes)

Les carbapenemes occupent actuellement une place centrale dans la lutte contre les bacteries resistantes aux antibiotiques classiques de type penicilline. Notre these a pour objectif de developper une synthese de leurs intermediaires dans l'optique d'une application a l'echelle industrielle. Nous avons exploite, comme strategie de fermeture de l'heterocycle, la formation du lien C-3/C-4 par attaque nucleophile intramoleculaire sur un epoxyde. Celui-ci est obtenu a partir de la L threonine qui fournit deux stereocentres et permet d'induire le troisieme carbone asymetrique. Nous avons utilise le groupe benzhydryle comme groupe protecteur, nouveau dans cette chimie, pour remplacer le groupe para-anisyle habituel qui pose des problemes industriels. Ce nouveau groupe change fortement la reactivite de l'epoxyamide impliquant une optimisation delicate des conditions et un choix judicieux des substituants. De plus, une nouvelle methode de deprotection par bromation photochimique a ete mise au point, completement compatible avec la fragilite du cycle beta-lactame. Enfin, pour generer le groupe partant en C-4, nous avons utilise une oxydation de Baeyer-Villiger. La regioselectivite de cette etape depend fortement des substituants et apparait contradictoire avec les exigences de la fermeture de cycle. L'etude de l'influence des substituants sur ces deux etapes nous a permis de selectionner le substituant optimal. Dans la seconde partie de cette these, nous nous interessons a l'introduction du 4e centre asymetrique caracteristique des carbapenemes. Nous avons etudie la possibilite de l'effectuer avec des derives de l'acide de Meldrum pour substituer la position C-4 de l'intermediaire-clef, suivi d'une decarboxylation asymetrique. Nous cloturons ce travail par une evaluation economique de notre synthese d'un precurseur equivalent a l'acetoxyazetidinone. /Carbapenems occupy a central role in the fight against bacteria that are resistant to classical antibiotics such as penicillins. Our thesis has the aim to develop a synthesis of their principal intermediates with the objective to apply it at the industrial scale. We have explored, as strategy of the heterocycle closing, the formation of the C-3/C-4 bond by a nucleophilic attack on an epoxide. This one was obtained from L-threonine which brings two stereocenters and allows the induction for the creation of the third asymmetric carbon. We used the benzhydryl group as protecting group, new in this chemistry, to replace the usual para-anisyl group which causes industrial problems. This new group strongly affects the reactivity of the epoxyamide imposing a fine optimization of the conditions and an adequat choice of substituents. Furthermore, a new deprotection method by photochemical bromination was developed, entirely compatible with the fragility of the beta-lactam ring. Finally, to create the leaving group in C-4, we used a Baeyer-Villiger oxidation. Regiochemistry of this step strongly depends on substituents and appears contradictory with the requirements of the ring closing. The study of the influence of the substituents on these two steps permits us to choose the optimal substituent. In a second part of the work, we were interested in the introduction of the fourth asymmetric center of carbapenems. We studied the feasibility to perform it with Meldrum's acid derivatives by substituting the C-4 position of the key-intermediate, followed by an asymmetric decarboxylation. We ended this work by an economic evaluation of the synthesis of our precursor similar to acetoxyazetidinone.