2D chemometric studies of a series of azole derivatives active against fluconazole-resistant Cryptococcus gattii

Apesar dos avancos no desenvolvimento de antifungicos, tem ocorrido um aumento de casos de criptococose que nao respondem de forma adequada a fluconazol (farmaco de primeira escolha). Portanto, e de suma importância investigar as propriedades quimicas de derivados azolicos que sejam ativos contra cepas de Cryptococcus neoformans resistentes a fluconazol. Visando alcancar esse objetivo, o perfil de suscetibilidade de um isolado clinico de C. neoformans resistente contra 33 derivados azolicos comerciais foi avaliado junto com as suas respectivas concentracoes inibitorias minimas (MIC). Esses dados foram utilizados para construir modelos SIMCA (modelagem independente flexivel por analogias de classes ) que destacam a importância de propriedades eletronicas (JGI10) para separar as moleculas ativas das inativas e para construir modelos de holograma-QSAR que apresentam bom ajuste, mas capacidade preditiva baixa (HQSAR, r 2 = 0.85, q 2 = 0.35 e r 2 pred = 0.38). Por outro lado, modelos de QSAR 2D desenvolvidos a partir de descritores topologicos apresentaramm boa qualidade estatistica (r2 = 0.95, q2 = 0.86, r2 pred = 0.72) e destacam que a distribuicao de cargas (GGI1) e a eletronegatividade topologica (GATS1e e MATS2e) devem ser modulados para contornar a resistencia de C. neoformans.