Etude in vitro des mécanismes impliqués dans les effets sensoriels des ciguatoxines et brévétoxines - Focus sur la signalisation de PAR2

La ciguatera est une intoxication consecutive a l’ingestion de poissons contamines par des neurotoxines marines appelees ciguatoxines (CTXs) et est caracterisee par des symptomes sensoriels intenses et persistants comme des paresthesies, une allodynie au froid et un prurit. Les CTXs, non commercialisees, et leur analogue structural et fonctionnel appele brevetoxine-1 (PbTx-1) ont pour cible primaire le canal sodium sensible au potentiel de membrane (Nav), particulierement exprime par les neurones sensoriels. Afin d’identifier les mecanismes moleculaires des symptomes sensoriels, nous avons etudie sur neurones sensoriels, keratinocytes et cocultures l’effet de la ciguatoxine-2 (P-CTX-2) et de la PbTx-1. A l’aide des techniques d’imagerie calcique, d’immunocytochimie, de dosages immunologiques et de microscopie confocale nous avons montre le role majeur de la cathepsine S et de PAR2 dans la signalisation induite par la PbTx-1 et la P-CTX-2. Des explorations plus approfondies ont montre l’internalisation de PAR2 signant l’activation de la voie canonique en aval du recepteur. Nous avons egalement montre l’activation de la voie biaisee en aval de PAR2. De plus, ce travail a permis de mettre en evidence une sensibilisation des recepteurs du prurit (TRPA1, TRPV1, TRPV4, MrgprA3, PAR2 et Nav TTX-r) par ces neurotoxines pouvant contribuer a expliquer les symptomes sensoriels.