Papel de CD69 en los mecanismos de la respuesta inmune inflamatoria

CD69 es una proteina transmembrana homodimerica que se expresa transitoriamente tras activacion en in vitro y que se detecta in vivo en poblaciones minoritarias de linfocitos T y B en organos linfoides de individuos sanos. Ademas, CD69 se expresa persistentemente en infiltrados leucocitarios de diferentes enfermedades cronicas. En este sentido, se ha observado que ratones deficientes en CD69 muestran una exacerbacion de la respuesta inmune a artritis inducida por colageno (AlC), lo que sugiere que esta molecula actua como modulador negativo de la respuesta inmune. Por este motivo, uno de los objetivos de esta tesis doctoral ha sido el estudio de CD69 como diana terapeutica para el tratamiento de enfermedades mediadas por el sistema inmune. Para este estudio se han analizado los efectos en el desarrollo de la AIC de dos anticuerpos anti-CD69, observandose que uno de ellos provoca un incremento en la respuesta inflamatoria de la AIC, modulando negativamente la expresion de CD69 en la membrana, mientras que el otro tiene un claro efecto beneficioso cuando se administra en etapas tempranas o intermedias de la AlC. principalmente mediado por la deplecion parcial de las celulas CD69+ inflamatorias. El efecto de CD69 en artritis es diferente si se elimina la fase de respuesta de las celulas T utilizando un modelo de artritis inducida por anticuerpos anti-CII (AlAC) mediado por neutrofilos, Tanto en el modelo de AlAC como en otros modelos de respuesta inflamatoria aguda, se ha demostrado que CD69 no tiene un papel significativo, observandose que el reclutamiento de neutrofilos no esta afectado en ratones deficientes en CD69. Con el fin de poder aclarar el mecanismo por el cual CD69 esta realizando su funcion moduladora en el sistema inmune, decidimos estudiar la respuesta inmune inflamatoria de los ratones deficientes en CD69 en un modelo de hipersensibilidad por contacto (HSC). En este modelo experimental tambien se observo una exacerbacion de la respuesta inflamatoria en los ratones deficientes en CD69, con mayor produccion de citoquinas proinflamatorias en el tejido inflamado y un aumento en la proporcion de los linfocitos TIL17+ generados en el ganglio. Por otra parte, el estudio de la fase de sensibilizacion de la HSC ha permitido observar que CD69 modula la migracion de las celulas dendriticas (DCs) mediante la regulacion de la expresion en membrana del receptor de esfingosina 1 fosfato 1 (S1F1), provocando un aumento en la migracion de DCs en los ratones deficientes en CD69 con respecto a los ratones control, tanto in vitro como in vivo. Todas estas observaciones corroboran el papel de CD69 como modulador negativo de la respuesta inmune inflamtoria y sugieren que este mecanismo de regulacion el control de la migracion de las DCs al ganglio y los procesos de diferenciacion de los linfocitos T para adquirir sus funciones efectoras.