DEVELOPPEMENT D'ANTICORPS A DOMAINE UNIQUE COMME VECTEURS CIBLANT DES RECEPTEURS IMPLIQUES DANS LA TRANSCYTOSE ET TRAVERSANT LA BARRIERE HEMATO-ENCEPHALIQUE POUR L'ADRESSAGE D'AGENTS D'IMAGERIE ET THERAPEUTIQUES VERS LE CERVEAU

L'efficacite therapeutique de la majorite des molecules developpees pour traiter les pathologies du systeme nerveux central (SNC) n’est pas optimale en raison des caracteristiques anatomiques et physiologiques uniques de la barriere hemato-encephalique (BHE) qui joue un role majeur dans la protection du parenchyme nerveux. Une strategie permettant de delivrer des agents pharmacologiques dans le cerveau est de detourner un systeme physiologique : la transcytose regulee par des recepteurs (RMT). Cette strategie implique la conjugaison d’agents pharmacologiques a des vecteurs developpes pour cibler specifiquement des recepteurs presents au niveau de la BHE et impliques dans des processus de RMT. Nous avons eu pour objectif de developper de nouveaux vecteurs specifiques de recepteurs exprimes au niveau de la BHE. Nous avons tout d’abord construit une banque de phages presentant les vecteurs afin de realiser differentes strategies de selection par phage display. A l’issue d’etapes de criblage, les vecteurs selectionnes ont ete produits et caracterises (affinites pour les recepteurs, competitions avec les ligands naturels…). Nous avons ensuite evalue le potentiel des vecteurs les plus prometteurs a transporter une biomolecule. Pour ce faire, deux vecteurs par recepteur ont ete fusionnes a la region Fc d’une IgG1 humaine et la capacite des conjugues a traverser un modele de BHE in vitro a ete evaluee. Enfin, nous avons evalue la distribution cerebrale des vecteurs, chez la souris in vivo. L’ensemble de nos resultats demontre l'interet du ciblage des recepteurs choisis et le potentiel des de nos vecteurs pour des applications de delivrance cerebrale.