Rôle des altérations génomiques et épigénomiques dans les mécanismes moléculaires à l’origine des pathologies associées aux maladies rares du métabolisme de la vitamine B12

Les defauts genetiques du metabolisme de la vitamine B12 ou cobalamine (cbl) conduisent a une diminution de l’activite de la methionine synthase, de la synthese de la SAM et de l’index de methylation SAM/SAH, qui pourraient etre responsables d’alterations de la methylation de nombreux substrats. Les patients presentent generalement un large spectre de pathologies suggerant que divers processus cellulaires pourraient etre affectes. Cependant les mecanismes moleculaires a l’origine de leur developpement ne sont pas connus. Afin de mieux comprendre ces mecanismes, nous avons utilise des fibroblastes de patients atteints des troubles hereditaires cblC et cblG pour caracteriser les modifications du transcriptome, l’epigenome et le proteome. Nos donnees montrent une modification de l’expression de nombreux genes impliques dans des processus developpementaux, neurologiques, ophtalmologiques et cardiovasculaires. Ces associations sont coherentes avec la presentation clinique des patients. Nous avons egalement mis en evidence des modifications de l’epissage alternatif de genes ayant un role dans l'organisation du cytosquelette, de la reponse au stress, la methylation et la liaison a l'ARN. L’etude des genes differentiellement exprimes ou episses a permis d’identifier un certain nombre de proteines de liaison aux ARN (RBP) notamment HuR et HNRNPL qui sont impliquees dans ces modifications. L’analyse de la methylation de l’ADN a egalement revele des modifications concernant des genes impliques dans des processus developpementaux et neurologiques mais aucune variation de la methylation des histones et de l’ARNm n’a ete detectee. L’etude du proteome a confirme que l’epissage alternatif etait particulierement affecte et a suggere un dysfonctionnement du metabolisme mitochondrial. Nos resultats permettent de mieux comprendre les mecanismes moleculaires a l’origine des pathologies associees aux defauts genetiques cblC et cblG et soulignent l’importance des RBP dans ces processus.