The basics of pharmacogenomics.

Varijabilnosti u ucinku lijeka mogu se djelomicno objasniti genetickim razlikama. Postoje interindividualne razlike u metabolickom i transportnom kapacitetu i detoksikaciji lijekova i drugih ksenobiotika. Osjetljivost na toksicne ucinke jednim dijelom ovisi o genetickom polimorfiznu metabolickih enzima faze I i faze II. Za klinicku praksu najvažniji polimorfizmi u fazi I su CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4/5, a u fazi II su TPMT, UGT1A1, NAT2, SULT. Najjasniji utjecaj imaju inaktivirajuci i aleli s pojacanim ucinkom CYP2C19 na ishod lijecenja klopidogrelom, kao i ozbiljne nuspojave na primjenu kodeina u vrlo brzih metabolizatora za CYP2D6. Drugi je znacajan utjecaj zapažen u slucaju neucinkovitosti antidepresiva, suicidalnost u osoba vrlo brzih metabolizatora, te nuspojave lijekova u sporih metabolizatora za CYP2D6. Bolesnici nosioci neaktivnih alela CYP2C9 imaju povecan rizik predoziranja lijekovima-supstratima, sto može dovesti do intoksikacije fenitoinom, ili krvarenja u slucaju kumarinskih antikoagulanata ili nesteroidnih protuupalnih lijekova. Postoje smjernice za genotipizaciju TPMT u slucaju primjene tiopurinskih lijekova, kao i preporuke za analizu UGT1A1 za optimizaciju terapije irinotekanom te DPYD u slucaju primjene 5-fluorouracila. Od transportnih proteina preporucuje se genotipizacija SLCO1B1 za bolju prevenciju nuspojava pri primjeni statina. Najnovije smjernice isticu snažnu predispoziciju nosioca alela HLA-B*5701 za razvoj preosjetljivosti na abakavir. Za bolje razumijevanje varijabilne ucinkovitost nekog lijeka u pedijatrijskoj populaciji potrebno je, uz geneticku predispoziciju, razumjeti i razlike u ekspresiji gena tijekom rasta i razvoja, tj. ontogenezu.