Rôle d’EPAC1 (Exchange Protein Directly Activated by cAMP Type 1) dans la régulation de l’homéostasie hydroélectrolytique

Introduction Des donnees in vitro suggerent que l’inhibition pharmacologique des proteines EPAC, des regulateurs du signal cytoplasmique de l’AMPc, s’accompagne d’anomalies quantitatives et qualitatives de l’expression de l’aquaporine-2 (AQP2) dans les cellules principales du canal collecteur, en particulier lors d’une stimulation prolongee des recepteurs AVPR2 par l’ADH. EPAC1 ou EPAC2 pourraient etre de nouvelles cibles therapeutiques dans les pathologies impliquant la voie de signalisation ADH/AVPR2/AMPc/AQP2 (SIADH, diabete insipide, polykystose renale). Patients et methodes Dans des souris invalidees pour Epac1 ( Epac1-/- ) et des souris sauvages ( wt ), les parametres suivants ont ete mesures a l’etat basal, apres injection de ddAVP ou de furosemide, et apres restriction hydrique prolongee (RH30) : osmolarite, sodium, potassium, magnesium, calcium, uree, creatinine (sang et urine) ; histologie renale ; expression d’AQP2 (qPCR, WB et microscopie confocale) et d’ Avpr2 , Nkcc , Nkcc2 , UT-1 , Aqp1 , Aqp8 (qPCR). Resultats A l’etat basal, l’osmolarite urinaire et serique des souris Epac1-/- et wt ne different pas, tout comme les concentrations d’electrolytes. L’expression des autres acteurs de l’homeostasie hydrique n’est pas modifiee. De meme, apres stimulation aigue (ddAVP) ou prolongee (RH30) du recepteur AVPR2, les capacites de reabsorption hydrique des souris Epac1-/- et wt sont identiques. La reponse au furosemide est egalement conservee (diurese, osmolarite). De fait, l’expression (ARNm et proteine) d’AQP2, tout comme son adressage a la membrane apicale chez les souris Epac1-/- sont identiques aux controles. En revanche, on note chez les souris wt une augmentation significative de l’expression d’EPAC1 sans modification d’EPAC2 apres RH30 (WB). Chez les souris Epac1-/- , l’expression d’EPAC2 est significativement diminuee apres RH30 (WB). Discussion Contrairement aux donnees in vitro utilisant un blocage pharmacologique visant EPAC1 et EPAC2, les souris Epac1-/- ne presentent pas de trouble franc de concentration des urines, suggerant une redondance des voies de signalisation et/ou une action combinee d’EPAC1 et EPAC2. Conclusion Chez la souris, l’invalidation isolee d’EPAC1 ne s’accompagne pas d’anomalie de l’expression d’AQP2 et de la reabsorption d’eau.