Desarrollo y validación de un modelo experimental de necefalopatía hepática en ratas cirróticas con ascitis

La encefalopatia hepatica (EH) es una complicacion frecuente de la cirrosis y es un marcador de mal pronostico ademas de conllevar un deterioro importante de la calidad de vida de los pacientes. La manifestacion clinica puede variar desde formas muy leves (subclinicas) hasta estadios confusionales y finalmente coma. En la fisiopatologia de la EH, el amonio juega un papel muy importante aunque no unico. Los diversos estudios realizados a nivel experimental hasta la fecha se han basado la mayoria de ellos en modelos experimentales de fallo hepatico agudo (origen toxico o quirurgico) o por derivacion portosistemica con o sin administracion de amonio en la dieta. No existe un modelo de EH en ratas con cirrosis descompensada (presencia de ascitis). En la presente Tesis se propone el desarrollo y validacion de un nuevo modelo para estudiar la encefalopatia hepatica (estudio 1). Asi como comparar los efectos de la rifaximina frente a IGF-1 (Insuline-Like Growth Factor-1) en el tratamiento de esta patologia (estudio 2). En el estudio 1, se propone la combinacion de un modelo de cirrosis descompensada inducida por tetracloruro de carbono y uno de hipertension portal extrahepatica mediante la oclusion total de la vena porta comparandolo con los modelos por separado. En los resultados se evidencia que solo el modelo combinado muestra caracteristicas clinico-analiticas e histopatologicas comparables a las observadas en la EH humana: aumento del amonio plasmatico y cerebral, edema cerebral de bajo grado y presencia de astrocitos tipo-II de Alzheimer ademas de una respuesta alterada a la sobrecarga de glutamina. En el estudio 2, primeramente se valida el modelo demostrando la reproducibilidad del mismo y se compara el efecto de un antibiotico no absorbible y utilizado en la practica clinica habitual como la rifaximina frente a IGF-1 como posible nuevo tratamiento de esta enfermedad. Tal y como se ha evidenciado en otros estudios, el IGF-1 ha demostrado tener un efecto anabolico pleotropico asi como un efecto anti-fibrogenico con disminucion de la hipertension portal y mejoria de la permeabilidad de la barrera intestinal. Los resultados muestran que rifaximina es capaz de disminuir los niveles de amonio plasmatico y cerebral, el edema de bajo grado cerebral, sobrecrecimiento bacteriano y discreta mejoria de la funcion hepatica. Por el contrario, IGF-1 ha sido incapaz de presentar mejoria de la mayoria de estos parametros en la posologia utilizada.