Analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ibrutinib dans le contexte d'une étude multidisciplinaire pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

L'ibrutinib, premier inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase, est indique dans le traitement de la leucemie lymphoide chronique (LLC). La LLC se caracterise par l'accumulation de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse, les organes lymphoides et le sang. C'est un medicament presentant une pharmacocinetique (PK) tres variable et une biodisponibilite tres faible. Ses effets sur les lymphocytes sont : la diminution de la proliferation, la stimulation du relargage depuis les ganglions vers la circulation sanguine, l'inhibition du homing, et la stimulation de leur mort. Dans la LLC, differents profils de l'evolution du taux de lymphocytes circulants ont ete identifies, avec l'observation d'une hyperlymphocytose en debut de traitement pour certains patients. Les donnees de l'etude PK-E3i incluant 89 patients traites par ibrutinib pour differentes hemopathies malignes ont ete analysees. Un modele PK de population decrivant l'evolution des concentrations d'ibrutinib et de son principal metabolite a ete developpe et valide. Ce modele a permis de quantifier la variabilite inter- et intra-individuelle de la PK de l'ibrutinib et de son metabolite. Il a ete montre que les patients ayant arrete leur traitement par ibrutinib pour cause de toxicite au cours de la premiere annee de suivi avaient une exposition plasmatique significativement plus elevee que les autres. Aucune difference n'a ete observee chez les patients ayant arrete leur traitement pour cause de progression de leur maladie. Ce modele PK a ensuite ete utilise pour construire un modele PK-PD decrivant l'evolution du taux de lymphocytes circulants au cours du temps chez des patients atteints de LLC traites par ibrutinib. Ce modele a permis de quantifier l'impact de la concentration plasmatique d'ibrutinib sur cette evolution. Le modele final decrit les differents profils de reponse et quantifie les principaux effets de l'ibrutinib que sont la stimulation du relargage des lymphocytes depuis les ganglions vers la circulation et la stimulation de la mort des lymphocytes circulants. Enfin, nous avons egalement developpe un modele PK de population de l'idelalisib, un autre inhibiteur de kinase indique dans le traitement de la LLC. Ce modele developpe sur des donnees de vie reelle est en accord avec des resultats precedemment publies.