Valerensaure (VA) und Piperin modulieren bevorzugt GABAA Rezeptoren, die aus β2- oder β3- Untereinheiten bestehen. Das therapeutische Potential dieser Naturstoffe und deren Derivate ist noch weitgehend unbekannt. Ziel dieser Arbeit war es, anxiolytische, sedierende und antikonvulsive Effekte der Valerensaure, von Piperin und deren ausgewahlten Derivaten zu bestimmen.
Das Angstverhalten von C57BL/6N Mausen wurde im Elevated Plus Maze (EPM) und im Light/Dark Choice Test (LDT) untersucht. Die lokomotorische Aktivitat (Sedierung) der Tiere wurde im Open Field Test ermittelt. Effekte auf die Krampfschwelle wurden mittels Infusion von Pentylenetetrazole (PTZ)-Tail Vein Infusion Tests festgestellt. Die Plasmaspiegel der VA und ausgewahlter Piperin Derivate wurde zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach intraperitonealer Applikation bestimmt.
Von den untersuchten VA Ester Derivaten bewirkten der Methylester und der Propylester der VA starker ausgepragte anxiolytische Effekte mit schnellerem Wirkungseintritt als die VA. Ebenso trat der antikonvulsive Effekt des Methylesters schneller ein als der der VA. Dagegen bewirkte der Ethylester eine langer andauernde anxiolytische und antikonvulsive Wirkung mit einem verspateten Wirkungseintritt.
Die nach intraperitonealer Applikation im Plasma der Tiere gemessene VA wurde wahrscheinlich in vivo aus den Prodrugs freigesetzt. Ich schliese daraus, dass die VA Ester wahrscheinlich als Prodrugs der VA fungieren.
Die VA Amid Derivate (VA-Amid, VA-Methylamid und VA-Tetrazol), welche β2/3-haltige GABAA Rezeptoren starker gegenuber β1-haltigen Rezeptoren modulieren, erhohten auch starker die Krampfschwelle. Diese starkeren antikonvulsiven Wirkungen sind im Einklang mit den starker im Vergleich zur VA ausgepragten anxiolytischen Effekten von VA-Amid und VA-Tetrazol im EPM und LDT. Hingegen waren unselektive Derivate in vivo inaktiv (z.B. VA-Dimethylamid) oder wirkten erst in hoheren Dosierungen antikonvulsiv (VA-Ethylamid, VA-Diethylamid).
Von den untersuchten Piperin Derivaten induzierten SCT-66 und Compound 23 signifikant starker ausgepragte anxiolytische Effekte als Piperin. In hoheren Dosierungen (≥30 mg/kg Korpergewicht) reduzierten beide Derivate die lokomotorische Aktivitat. Zusatzlich erhohte SCT-66 auch signifikant die PTZ-induzierte Krampfschwelle. Insbesondere reduzierte SCT-66 –im Unterschied zu Piperin- die Korpertemperatur nicht, was auf keine Aktivierung der TRPV1 Kanale in vivo schliesen lasst.
Zusammenfassend dienen die untersuchten VA Derivate als mogliche Ausgangsstoffe fur die Entwicklung neuer Anxiolytika und/oder Antikonvulsiva mit schnellerem Wirkungseintritt, langerer Wirkdauer und/oder einer starkeren Wirkung im Vergleich zur VA. Die Piperin Derivate SCT-66 und Compound 23 bewirken eine signifikant starker ausgepragte Anxiolyse bei Mausen als Piperin, und stellen somit interessante Ausgangsverbindungen fur die Entwicklung neuer Anxiolytika dar.
Valerenic acid (VA) is a β2/3 subunit-specific modulator of γ-aminobutyric acid (GABA) type A (GABAA) receptors inducing anxiolysis. Here we analyze if VA-esters can serve as prodrugs and if different ester structures have different in vitro/in vivo effects. Modulation of GABAA receptors expressed in Xenopus oocytes was studied with 2-microelectrode-voltage-clamp. Anxiolytic effects of the VA-esters were studied on male C57BL/6N mice by means of the elevated plus maze-test; anticonvulsant properties were deduced from changes in seizure threshold upon pentylenetetrazole infusion. VA was detected in plasma confirming hydrolysis of the esters and release of VA in vivo. Esterification significantly reduced the positive allosteric modulation of GABAA (α1β3γ2S) receptors in vitro. in vivo, the studied VA-ester derivatives induced similar or even stronger anxiolytic and anticonvulsant action than VA. While methylation and propylation of VA resulted in faster onset of anxiolysis, the action of VA-ethylester was longer lasting, but occurred with a significant delay. The later finding is in line with the longer lasting anticonvulsant effects of this compound. The estimated VA plasma concentrations provided first insight into the release kinetics from different VA-esters. This might be an important step for its future clinical application as a potential non-sedative anxiolytic and anticonvulsant.
The action of piperine (the pungent component of pepper) and its derivative SCT-66 ((2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl))-N,N-diisobutyl-2,4-pentadienamide) on different gamma-aminobutyric acid (GABA) type A (GABA(A)) receptors, transient-receptor-potential-vanilloid-1 (TRPV1) receptors and behavioural effects were investigated. GABA(A) receptor subtypes and TRPV1 receptors were expressed in Xenopus laevis oocytes. Modulation of GABA-induced chloride currents (I(GABA)) by piperine and SCT-66 and activation of TRPV1 was studied using the two-microelectrode-voltage-clamp technique and fast perfusion. Their effects on explorative behaviour, thermoregulation and seizure threshold were analysed in mice. Piperine acted with similar potency on all GABA(A) receptor subtypes (EC₅₀ range: 42.8±7.6 μM (α₂β₂)-59.6±12.3 μM (α₃β₂). I(GABA) modulation by piperine did not require the presence of a γ(2S)-subunit, suggesting a binding site involving only α and β subunits. I(GABA) activation was slightly more efficacious on receptors formed from β(2/3) subunits (maximal I(GABA) stimulation through α₁β₃ receptors: 332±64% and α₁β₂: 271±36% vs. α₁β₁: 171±22%, p<0.05) and α₃-subunits (α₃β₂: 375±51% vs. α₅β₂:136±22%, p<0.05). Replacing the piperidine ring by a N,N-diisobutyl residue (SCT-66) prevents interactions with TRPV1 and simultaneously increases the potency and efficiency of GABA(A) receptor modulation. SCT-66 displayed greater efficacy on GABA(A) receptors than piperine, with different subunit-dependence. Both compounds induced anxiolytic, anticonvulsant effects and reduced locomotor activity; however, SCT-66 induced stronger anxiolysis without decreasing body temperature and without the proconvulsive effects of TRPV1 activation and thus may serve as a scaffold for the development of novel GABA(A) receptor modulators.
Little is known about the impact of sex-specific differences in the management of type 1 diabetes (T1DM). Thus, we evaluated the influence of gender on risk factors, complications, clinical care and adherence in patients with T1DM. In a cross-sectional study, sex-specific disparities in glycaemic control, cardiovascular risk factors, diabetic complications, concomitant medication use and adherence to treatment recommendations were evaluated in 225 consecutive patients (45.3% women) who were comparable with respect to age, diabetes duration, and body mass index. Although women with T1DM had a higher total cholesterol than men, triglycerides were higher in obese men and males with HbA1c>7% than in their female counterparts. No sex differences were observed in glycaemic control and in micro- or macrovascular complications. However, the subgroup analysis showed that nephropathy was more common in obese men, hyperlipidaemic women and all hypertensive patients, whereas peripheral neuropathy was more common in hyperlipidaemic women. Retinopathy was found more frequently in women with HbA1c>7%, obese men and in both sexes with a long duration of diabetes. The multivariate analysis revealed that microvascular complications were associated with the duration of disease and BMI in both sexes and with hyperlipidaemia in males. The overall adherence to interventions according to the guidelines was higher in men than in women. This adherence was concerned particularly with co-medication in patients diagnosed with hypertension, aspirin prescription in elderly patients and the achievement of target lipid levels following the prescription of statins. Our data showed sex differences in lipids and overweight in patients with T1DM. Although glycaemic control and the frequency of diabetic complications were comparable between the sexes, the overall adherence to guidelines, particularly with respect to the prescription of statins and aspirin, was lower in women than in men.
Piperine activates TRPV1 (transient receptor potential vanilloid type 1 receptor) receptors and modulates γ-aminobutyric acid type A receptors (GABAAR). We have synthesized a library of 76 piperine analogues and analyzed their effects on GABAAR by means of a two-microelectrode voltage-clamp technique. GABAAR were expressed in Xenopus laevis oocytes. Structure-activity relationships (SARs) were established to identify structural elements essential for efficiency and potency. Efficiency of piperine derivatives was significantly increased by exchanging the piperidine moiety with either N,N-dipropyl, N,N-diisopropyl, N,N-dibutyl, p-methylpiperidine, or N,N-bis(trifluoroethyl) groups. Potency was enhanced by replacing the piperidine moiety by N,N-dibutyl, N,N-diisobutyl, or N,N-bistrifluoroethyl groups. Linker modifications did not substantially enhance the effect on GABAAR. Compound 23 [(2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N,N-dipropyl-2,4-pentadienamide] induced the strongest modulation of GABAA (maximal GABA-induced chloride current modulation (IGABA-max = 1673% ± 146%, EC50 = 51.7 ± 9.5 μM), while 25 [(2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-N,N-dibutyl-2,4-pentadienamide] displayed the highest potency (EC50 = 13.8 ± 1.8 μM, IGABA-max = 760% ± 47%). Compound 23 induced significantly stronger anxiolysis in mice than piperine and thus may serve as a starting point for developing novel GABAAR modulators.
Valerenic acid (VA)—a β2/3-selective GABA type A (GABAA) receptor modulator—displays anxiolytic and anticonvulsive effects in mice devoid of sedation, making VA an interesting drug candidate. Here we analyzed β-subunit-dependent enhancement of GABA-induced chloride currents (IGABA) by a library of VA derivatives and studied their effects on pentylenetetrazole (PTZ)-induced seizure threshold and locomotion. Compound-induced IGABA enhancement was determined in oocytes expressing α1β1γ2S, α1β2γ2S, or α1β3γ2S receptors. Effects on seizure threshold and locomotion were studied using C57BL/6N mice and compared with saline-treated controls. β2/3-selective VA derivatives such as VA-amide (VA-A) modulating α1β3γ2S (VA-A: Emax = 972 ± 69%, n = 6, P < 0.05) and α1β2γ2S receptors (Emax = 1119 ± 72%, n = 6, P < 0.05) more efficaciously than VA (α1β3γ2S: VA: Emax = 632 ± 88%, n = 9 versus α1β2γ2S: VA: Emax = 721 ± 68%, n = 6) displayed significantly more pronounced seizure threshold elevation than VA (saline control: 40.4 ± 1.4 mg/kg PTZ versus VA 10 mg/kg: 49.0 ± 1.8 mg/kg PTZ versus VA-A 3 mg/kg: 57.9 ± 1.9 mg/kg PTZ, P < 0.05). Similarly, VA's methylamide (VA-MA) enhancing IGABA through β3-containing receptors more efficaciously than VA (Emax = 1043 ± 57%, P < 0.01, n = 6) displayed stronger anticonvulsive effects. Increased potency of IGABA enhancement and anticonvulsive effects at lower doses compared with VA were observed for VA-tetrazole (α1β3γ2S: VA-TET: EC50 = 6.0 ± 1.0 μM, P < 0.05; VA-TET: 0.3 mg/kg: 47.3 ± 0.5 mg/kg PTZ versus VA: 10 mg/kg: 49.0 ± 1.8 mg/kg PTZ, P < 0.05). At higher doses (≥10 mg/kg), VA-A, VA-MA, and VA-TET reduced locomotion. In contrast, unselective VA derivatives induced anticonvulsive effects only at high doses (30 mg/kg) or did not display any behavioral effects. Our data indicate that the β2/3-selective compounds VA-A, VA-MA, and VA-TET induce anticonvulsive effects at low doses (≤10 mg/kg), whereas impairment of locomotion was observed at doses ≥10 mg/kg.
Die geschlechtsspezifische Betrachtung der Patienten und deren Krankheiten stellen einen wichtigen Sektor im Bereich der Pharmazie und Medizin dar. Das Wissen uber die Unterschiede in der mannlichen und weiblichen Physiologie und im Arzneimittel-Metabolismus sind fur eine optimale und individuelle Therapie essentiell. Ob diese Geschlechtsunterschiede nun speziell bei der Krankheit Diabetes mellitus auftreten und in welchem Verhaltnis sie zueinander stehen, ist das Ziel dieser Studie.
Methodik
Die Studie wurde in dem Zeitraum von Anfang Marz bis Mitte Juni 2009 am Allgemeinen Krankenhaus Wien, an der Ambulanz fur Diabetes und Stoffwechselstorungen durchgefuhrt. Das Patientenkollektiv umfasste 200 Patienten, davon waren 95 Frauen und 105 Manner. Alle wichtigen Parameter aus der Patientenanamnese und auch alle Blut- und Harnbilder wurden ausgewertet. Die Daten wurden im personlichen Gesprach mit den Patienten vervollstandigt, anonymisiert und in Folge statistisch ausgewertet.
Resultate
Es zeigen sich signifikante Geschlechtsunterschiede zwischen Mannern und Frauen hinsichtlich der Lipid-Profile. Frauen haben hohere Gesamt-Cholesterin- und niedrigere Triglycerid-Werte, auch der Cholesterin/HDL-Quotient ist niedriger als bei den Mannern. Das HDL-Cholesterin ist insgesamt bei den Frauen deutlich hoher, beim LDL-Cholesterin lassen sich bei den Mannern niedrigere und somit bessere Werte feststellen. Insgesamt leiden mehr Frauen an einer Hyperlipidamie als Manner, in diesem Bereich gibt es noch Verbesserungsmoglichkeiten, um kardiovaskularen Erkrankungen vorzubeugen.
Vom Alkohol- und Rauchkonsum sind mehr Manner betroffen, was sich aber statistisch nur fur den Alkoholkonsum als signifikant erweist. Mehr Frauen als Manner negieren Alkohol komplett.
Beim Vergleich der Spatschaden zeigen sich keine aussagekraftigen Ergebnisse. Allerdings sind bei der Untersuchung, dass andere Krankheitsbilder wie Hypertonie, Hyperlipidamie, Adipositas und eine schlechte Stoffwechsellage eine negative Auswirkung auf mikrovaskulare Schaden haben, Geschlechtsunterschiede festzustellen. Frauen sind mehr von einer Hyperlipidamie und einer schlechten metabolischen Lage hinsichtlich der Entwicklung der Folgeerkrankungen beeinflussbar, Manner mehr durch Adipositas. Die hohere Rate an Spatschaden bei den Hypertonikern ist bei beiden Geschlechtern zu verzeichnen. Diese Resultate weisen auf die Notwendigkeit einer geschlechtsoptimierten Therapie hin.
Diskussion
Insgesamt wurden keine relevanten Geschlechtsunterschiede gefunden, die bedeutende Aussagen zulassen wurden. Aufgrund einiger Unterschiede ist aber die Wichtigkeit fur diese geschlechtsspezifische Betrachtung aufgezeigt und eine Basis fur weitere Forschungen geschaffen worden.
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